195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
18 19581 19 jük a NaCl eltávolítása végett. A szűrletet koncentráljuk, a mintegy 1,5-2,0 1 toluol eltávolítása érdekében. A maradék toluolos koncentrátumot két liter metilénkloriddnl hígítjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az oldatot rotációs bepárlóban koncentráljuk 80 °C-os vízfürdőn. A maradék fekete szirup 1400 g. Ezt a szirupot lassan beleöntjük 4 1 izopropil alkoholban oldott 394 g (3,4 mól) fumársav forró oldatába. Az oldatot, aktiv faszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet kristállyal beoltjuk és egy éjszakán át hűtőben tartjuk. A sárga kristályokat szűrjük és kevés izopropiléterrel lemossuk majd szárítjuk. 1491 g (93%) fumarát sót kaptunk. Ezt a sót feloldjuk 17,2 1 izopropilalkoholban és az oldatot 75 g faszénnel kezeljük 15 percig refluxoltatva, azután átszűrtük 100 g Celite-t tartalmazó oszlopon, amelyet. 200 ml izopropilalkohollal nedvesítünk. A szűrletet 20 órán át keverjük. A kiváló anyagot szűréssel összegyűjtöttük és hideg izopropilalkohollal mossuk. Ezt követően még 3 1 izopropiléterrel mossuk, vizmentesitjük. 1255 g (85%) kristályos terméket kapunk. A kristályokat péppé zúzzuk 1 liter izopropiléter - metilénklorid (3 : 1 térfogatarányú) elegyével és a keveréket megszűrjük. A szűrőn maradt anyagot vákuumszárítóban egy éjszakán át szárítjuk 60 °C-on, nagyvákumban. Op. 174-175 “C. Analízis: a CzilhsNíO» összegképlet alapján: számított talált c 68.3% 68.48% H 5.97% 6.00% N 11.86% 11.80% 13. példa N,N-dimetil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-ll-propán-amin és fumarát ja (1:1) A cím szerinti vegyület nyers szabad bázisának előállítása 780 g (6 mól) 3-amino-2- -klór-piridin 2 liter toluollal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hozzáadunk 3 liter tetrahidrofuránban oldott 1320 g (6,6 mól) 2-amino-benzofenont és 444,0 g (18,5 mól) nátriumhidridből és 1,2 liter touluolból készült zagyot 3 óra alatt. Az adagolás folyamán a tetrahidrofurán ugyanolyan sebességgel desztillál ki az elegyből, mint ahogy az oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyhez 13,5 I toluolban 12 mólnyi 3-dimetil-amino-propil-kloridot adunk. Az elegye! 5 órán ét melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután hagyjuk lehűlni és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat eredménye szerint kevés 6-fenil-llII-pirido(2,3-b) (1,4 )benzodiazepin volt kimutatható. Ezért további 12 g NaH-t adunk a reakció— elegybez és melegítjük, hogy a reakció befejeződjön. A keveréket hagyjuk egy kissé lehű’ni és 2 liter telített NH«Cl-l és 3 liter vizet adunk hozzá. A vizes réteget kiöntjük, a tol íolos réteget négyszer 2-2 liter vízzel mossuk, majd rotációs bepárlóban koncentráljuk és végül vákuumdesztillációval eltávolítjuk a nem reagált 3-dimetil-amino-propil -kloridot. A kapott nyers szirup, amely főleg a cím szerinti vegyület szabad bázisát tartalmazza, 2680 g súlyú. A termék fumarát-sóvá való átalakítása és a só tisztítása. A nyers szirupot 10 liter izopropilalkoho ban lévő 6 mól fumérsawal elegyítettük. A kivált anyagot összegyűjtöttük és 3 liter izcpropil alkohollal mostuk, majd kétszer átkr stályosítottuk. 2200 g sárga kristályos anyagot kaptunk. Forró izopropiléter és metilénklorid 3 : 1 arányú elegyével eldörzsölt minta analízise a következő eredményt adta: Analízis a C2-H2sNaO» összegképlet alapján: számított talált C 68,63% 68,23% H 5,97% 5,99% N 11,86% 11,87% 14. példa N,N-Dimetil-6-fenil-l lH-pirido(2,3-b)(1,4) benzodiazepin-11-propán-amin és fumarát ja (1 : 1) A cim szerinti vegyület nyers szabad bázisának előállítása' 129 g (1 mól) 3-amino-2- -k lór-piridin 350 ml toluollal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egyidejűleg hozzáadunk 500 ml tetrahidrofuránban oldott 217 g (1,1 mól) 2-amino-benzo-fjnont és 74,5 g (3,1 mól) NaH-ből és 250 ml to’uolból készült zagyot 1,5 óra alatt. Az adagolás folyamán a tetrahidrofurán ugyanolyan sebességgel desztillál ki az elegyből, mint ahogy az oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyhez 600 ml toluolban 2 mól 3-dimetilamino-propil-kloridot adunk. A keveréket 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A cím szerinti vegyület szabad bázisát és kevés reagálatlan NaH-t valamint 3-dimetr'-amino-propil-kloridot tartalmazó, toluolos fekete elegyhez [amely a VRK szerint mentes volt a 6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepintól] 800 ml vízben 1 mól NHiCl-t arunk. A szerves réteget forgó bepárlón koncentráljuk az oldószer eltávolítása végett éi vákumban eltávolítjuk a reagálatlan 3-dimetilamino-propil-kloridot. 433 g sötétbarnás-t érgás szirupot kapunk, amely főként a cim s: érinti vegyület Bzabad bázisát tartalmazza. A termék fumarát-sóvá való ótalakitása. A szirupot feloldjuk 800 ml izopropilalkohol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
