195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
6 195811 7 2. lépés: az 1. lépésben előállított, R3 helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületet hidrogénforrésként szolgáló vegyülettel reagóltatjuk közömbös oldószert tartalmazó reakcióelegyen, melynek eredményeképpen az (Ic) képletű vegyületet kapjuk. A képletben Ar jelentése a korábbiakban megadott. 3. lépés: az 1. lépésben előállított, R3 helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületet, közömbös oldószerrel alkotott reakcióelegyen egy Halo-alk^Q képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Q jelentése -NR’R2, vagy -0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2 és R1 és R2 lehet 1-4 szénatomos alkil-, vagy R1 és R2 képezhet egy nitrogénatommal kiegészítve 1- -piperidinil vagy 4-morfolinil-csoport- melynek eredményeképpen az (Ib) képletű vegyületet kapjuk. A képletben Ar, Q és alk1 jelentése a fentiekben megadott. Kívánt esetben az 1. lépésben előállított (la) képletű vegyületet, melynél R3 jelentése alkálifém-iontól eltérő jelentésű - valamint a 2. és 3. lépésben előállított (Ic) és (Ib) képletű vegyületeket szokásos módon elkülönítjük a reakcióelegyböl, kívánt esetben megfelelő savval reagáltatva előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit. Az eljárásnál a (II) képletű vegyületeket (Id. I. reakcióséma) a következő módon állíthatjuk elő: a (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében A és R jelentése az 1. lépésnél megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben X halogénatom - reagáltatjuk TiCh jelenlétében, tercier szerves amin feleslegét alkalmazva, nitrogén atmoszférában, közömbös oldószerben. A reakcióterméket elkülönítjük a reakcióelegytől. A fenti eljáráshoz a következők alkalmazhatók: Az 1. lépésben a megfelelő oldószernek olyannak kell lenie, amely nem reagál az erős, nem-nukleofil bázissal, pl. NaH-el, és a többi reaktánsnak előnyösen vízmentesnek és elég stabilnak kell lennie, hogy ne keletkezzék alkálifém-hidroxid, amely nehezen eltávolítható szennyeződésekhez vezet. Az oldószerek közül csak a kifejezetten protikusak nem felelnek meg. A megfelelő oldószerekben a reaktánsok és a reakciótermékek oldódhatnak vagy nem oldódnak azonban bizonyos oldhatóság kívánatos. Aprotikus aromás, nem-poláris oldószerként alkalmazhatók a következők: toluol, xylol, benzol. Aprotikus, nem-poláris, hordozóként alkalmazható oldószerek a tetrahidrofurán, dioxán és etilén-glikol dimeliléter. Hordozóként alkalmazható aprotikus poláris oldószerként a dimetilformamid, morfolinformamid, alkil-2-pirrolidinonok, piridin és dimetilszulfoxid használhatók. Előnyösen alkalmazható a toluol. Oldószer keverékek hordozóként való alkalmazása előnyösnek bizonyult, és ez az előny az oldhatóságot figyelembe véve a reaktánsok és a reakciótermékek tulajdonságaitól függ. Egy ilyen előnyös keverék a toluol- tetrahidrofurán elegye. Másik előnyös kombináció a toluol és a dimetilformamid keveréke, pl. abban az esetben, he az -alk*-0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2 csoport szerepel a reakcióban. A hordozó mennyisége széles határok közt változhat: 5-100 részig 101 rész reagensre számítva. Általában a hordozó minimális mennyisége attól függ, hegy milyen mennyiségben lehet biztosítani a re ikcióelegy keverhetóségét ób áramoltatható. ;ágát. Ha toluolt alkalmazunk, akkor 8-12 súlyrész az előnyös mennyiség. Az 1. lépésben széles hőmérséklettartomány engedhető mt g: 20-150 °C-ig, előnyösen 40-120 °C-ig. Különösen előnyös az a hőmérséklet, amit a te'rahidrofurán forralásával illetve a toluol re'luxoltatásával állítanak be, 65-110 °C. A re ikciót NaH sztöchiometrikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre, előnyös azonban egy mólnyi fölösleg alkalmazása. A reakció megvalósításának egyik előnyös változata szerint az első lépésben oldatba visszük vagy szuszpendáljuk az amino-halo-piridin-származékot egy megfelelő hordozó, előnyöse i toluol alkalmazásával, és ezzel egyidőben ugyanebben az oldószerben eloszlatott nem-nukleofil alkálifém-bázist és amino-benzofenon megfelelő aprotikus, nem poláris oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült oldatát adjuk a reakcióelr gyhez olyan hőmérsékleten, hogy mialatt az amino-benzofenon elreagál, a tetrahidrofurán kidesztillál a reakcióelegyböl. Amint azt már említettük, a NaH, KH és a LiH megfelelő erős, nem-nukleofil bázisok, amelyek elősegítik a reakciót, lehetővé teszik az oldószer-hordozók alkalmazását és különösen előnyös az NaH alkalmazása. Más használható erős nem-nukleofil bázisként használható még a ká ium-terc.-butoxid, nátrium-trifenil-metán, na rium-dimetil-szulfoxid és alkálifém-amidok. A következőkben reakcióegyenletekkel illusztráljuk az 1. lépésben szereplő reakció- és reagenstípusokat. Erős nem-nukleofil bázisként NaH szerepel. (5. reakcióvázlat). Minden esetben előnyös, ha a NaH fölös mennyiségét alkalmazzuk. A 2. lépésben az 1. lépés során előállított, és a reakcióelegyben lévő vegyületet - a i.la) képletben R3 jelentése alkálifématom - egy hirogénforrásként szolgáló vegyülettel N vegyületté alakítjuk. Alkalmazhatunk e célra vizet, erős vagy gyenge savat vagy pufferoldatokat. Ez utóbbiak alkalmazása előnyös és különösen előnyös az NH«C1 oldat. A kezdetben kékeszöld szín a piridobenzo-diazepin Na sóját jelzi. A hidrogénforrás, pl. NH«C1 hozzáadásakor aranysárga szilárd fázis válik ki. A 3. lépésben az alkálifémsót tartalmazó ref kcióelegyhez megfelelő szerves oldószerben oldott halo-alk'-Q reagenst adunk és a retkeié befejezéséig az elegye! melegítjük (R3 alkálifém-ion). A reagensek oldására használt oldószerek általában ugyanazok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
