195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
2 195811 3 A találmány tárgya új eljárás (1) általános képletű 6-aril-llH~pirido(2,3-b)(],4)-benzodiazepin-származékok előállítására. Az eljárás lényege, hogy a pirido( 1,4)-benzodiazepin-származékok előállítása céljából erős, nem nukleofil bázis, azaz egy alkálifém hidrid jelenlétében, közömbös oldószerben reagáltatünk amino-klór-piridint egy aril-(amínofenil J-metanon-származékkal. Ez a kondenzáció megvalósítható úgy is, hogy előt szőr titántetrakloridot, majd nem-nukleofil » báziBt alkalmazunk, ebben az esetben új közti termékek keletkeznek és kerülnek felhasználásra. A 4.447.361 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint amino-halo-piridin-származékokból és amino-aríl-fenon-származékokból melegítéssel olyan (VI) képletű pirido(l,4)benzodiazepin-származékok állíthatók elő, ahol az általános képletben Ar jelentése piridil—, tienil-, vagy fenilcsoport, R jelentése hidrogénatom, alkil-, -alkil-halogén, -alkil-NR2R2 vagy -alkil-NzCH-OCíHs csoport, Z jelentése hidrogén, halogén, alkil-, alkoxi-, hidroxil- vagy nitrocsoport és Y jelentése hidrogén, alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoporl. A 4.480.100 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a piridofl ,4)-benzodiazepin-származékok előállításánál használható [2-/(nitropiridinil)-amino/-fenil)-aril-metanon-származékok előállítását ismerteti halogén-nitro-piridin származékoknak amino-aril-szórmazékokkal való melegítésével. A fentiekben ismertetett eljárások hátránya, hogy a kiindulási anyagok viszkózusak, ragadósak, továbbá a reakciótermékek alacsony kitermeléssel állíthatók elő. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárással a diazepingyűrű erős nem nukleofil bázis, például NaH hatására alakul ki, oldószer vagy folyékony hordozó jelenlétében, és ily módon a kitermelés nagymértékben növelhető. További előny, hogy a pirido(l,4)-benzodiazepin Na-sóinak kialakulása könnyebbé válik. A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott egyes közti termékek előállítását ismertetik Yamamoto, M. és Yamamoto, H. a Chem. Pharm. Bull. 29(8), 2135-2156 (1981). A 2-amino-4-klór-benzofenon és egy amin reakcióját titán-letraklorid jelenlétében az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R1 jelentése alkil-, cikloalkil-, fenilalkil-, dialkil-amino-alkil és 4-morfolino-alkil-csoport, Ugyancsak bizonyos, az eljárásban használt intermedierek előállítására vonatkozó közlemény a Synthesis communications Georg Thieme Verlag 1981. 448-449. old. Mouzin, G., et al. A 2-amino-benzofenon-származékok fázistranszfer katalizátor jelenlétében végbemenő N-monoalkilezését a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A képletben R jelentése metil-, etil-, vagy allilcsoporl; X1 klór vagy bróm; X2 hidrogén, klór vagy fluor. A találmány szerinti új eljárással előállítóit pirido-benzodiazepin-szérmazékok az (I) ált dános képlettel jellemezhetők. A képletben R jelentése hidrogénatom, vagy alk‘-Q általános képletű csoport, ahol Q jelentése -O-CHCH2CH2CH2 CHj csoport, hidroxilcsoport vagy -NR*R2 általános képletű csoport, ahol Rí és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 1-piperidinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és Ar jelentése fenilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek anticepresszív hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, valamint más (I) általános képletű vegyületek előállításánál intermedierként felhasználhatók. Továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése -alk'-O-CHCHjCHiCHaCHi, felhasználhatók olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentöke -alkJ-0H. Farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók azok a találmány szerinti pirido-benzodiazapin-származékokkal képzett sók, amelyek ms legvérű állatok számára fiziológiailag kompatibilisek. Ilyen sók erős vagy gyenge savakkal képezhetők. Ilyen erős savak a sósav, kénsav és a foszforsav. Gyenge savak a fumrrsav, malonsav, borostyánkősav, oxélsav, ci dohexámsav és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek antidepre sszív hatásának vizsgálatát Englehardt, E. L. és munkatársai J. Med, Chem. 11 (2) : 325 (1968) módszerével végezték az alábbiak szériát: 20 mg/kg vizsgálandó vegyűletet adtak b( öt nőstény egérnek (ICR-DUB törzs) hashr'.rtyába juttatva 30 perccel korábban, mint a tetrabenazin (metánszufonát só alakban) ptotikus dózisát (32 mg/kg IP). 30 perccel később a ptosis hiánya volt megfigyelhető m nden állatnál. Litchfield és munkatársai J. Pharmacol. Exp.Therap. 96: 99-113 (1949) módszere szerint minden vegyületre megállapítható egy EDso-érték (Median Effective Dose) egereken tetrabenazinnal kiváltott ptosis által. A találmány szerinti eljárással előállítható, a fentiekben ismertetett antidepressziós vzsgálat szerint antidepresszív hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiai szempontból elf< gadható savaddíciós sóik melyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy -alk'N-RW képletű csoport; R és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R1 és R2 egy nitrogénatommal együtt 1-pirrolidinil- vagy 4- -morfolinil-csoportot alkot; A- jelentése fenilcsoport és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
