195810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-acil-amino-ergolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195810 4 A találmány tárgya eljárás új 8oc-(acil-amino)-ergolin-származékok, savaddiciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű új vegyületek előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben Rí jelentése hidrogénatom; Rz jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; R3 jelenetése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, adamantil- vagy fenil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rz jelentése hidrogénatom, akkor mind R3, mind R4 jelentése metilcsoporttól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek a 8oc-(acil-amino)-ergolin-származékok új csoportját képviselik, és különösen érdekes vagy előnyös biológiai hatással, illetve hatásprofillal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) egyik előnyös csoportját képezik az (la) általános képlet.ü vegyületek - ahol Rí és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben; R3’ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport; és R4’ jelentése (i) 3-7 szénatomos alkilcsoport; vagy (ii) fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják az (Ib) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben; R2’ jelentése klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; és R4” jelentése 1-7 szénatomos alkilvagy adamantilcsoport. Az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyietekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az (I) általános képletben Rz előnyösen klór- vagy brómatomot vagy metilcsoportot jelent; R3 előnyös jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Az (Ib) általános képletben a betüszimbólumok alábbi jelentései vagy azok kombinációi előnyösek: R4" jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, különösen 3-7 szénatomos, elágazó szénláncú alkilcsoport, főként 3-5 szénatomos, elágazó szénláncű alkilcsoport, legelőnyösebben tercier-butil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rz és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (III) általános képletű karbonsavval - amelyben R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - vagy annak valamilyen reakcióképes funkciós származékával reagáltalunk; vagy b) ha a cél olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése klór- vagy brómatom, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rz jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, klórozunk vagy brómozunk; és az így kapott (I) általános képletű vegyületet bázis formájában vagy valamilyen savad díciós sója alakjában elkülönítjük. Az a) eljárást a szokot módszerekkel valósíthatjuk meg. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékaiként célszerűen alkalmazhatjuk például a megfelelő acil-halogenideket - különösen a savkloridokat - és az acil-imidazolid-származékokat. Az acil-halogenideket célszerűen valamilyen bázis - így trietil-amin vagy Hünig -bázis - jelenlétében visszük reakcióba. Az imidazolidokat - amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy egy (III) általános képletű savat - amelyben R4 jelentése a fenti - N,N-karbonil-diimidazollal reagáltatunk - a (II) általános képletű vegyülettel - ahol Ri, R2 és R3 jelentése a fenti - előnyösen közömbös oldószerben - így tetrahidrofurónban vagy etanolban - például az oldószer forráspontján hozhatjuk kölcsönhatásba. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy amino-ergolin-származékot valamilyen karbonsavval propán-foszfonsav-anhidrid jelenlétében reagáltatunk. A b) eljárást is ismert módon hajthatjuk végre, a szokásos klórozó- vagy brómozószerek - így N-bróm- vagy N-klór-szukcinimid, szulfuril-kloríd vagy pirrolidon-hidrobromid-perbromid - alkalmazásával. E reakciót előnyösen közömbös oldó- vagy hígítószer - így diklói'-metán vagy tetrahidrofurán jelenlétében játszatjuk le. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon, ismert módszerek alkalmazásával állíthatók elő. A b) eljárás során alkalmazott kiindulási anyagok az a) eljárás segítségével állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyböl szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója - például gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sója - alakjában különithetők el. A gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sók savkomponense lehet valamilyen szervetlen sav - például sósav - vagy valamilyen szerves sav, például maleinsav vagy fumársav. í. 1» 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 (10 115 3
