195804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195804 6 hidrogén-karbonát stb.) alkálifém vagy alkálifóldfém-alkoxid (például nátrium-etoxid, lítium-metoxid, mágnézium-tnetoxid, stb.) trialkil-amin (például trietil-amin), piridin, biciklo-diaza-vegyület (például 1,5-diaza-bieiklo-/3,4,0/nonén-5, l,5-diaza-biciklo/5,4,0/undecén-5, stb.) vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagot szabad sav formában alkalmazzuk, a találmány szerinti eljárást előnyösen kondenzálószer, mint például karbodiimid-vegyület (például N,N’-diciklohexil-karboiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karboiimid, N-ciklohexil-N’-(4-/dietil-amino/-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiiraid, N-etil-N’-(3- -/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid, stb.), NjN’-karbonil-diimidazol, N,N’-karbonil-di-(2- -metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenilketén-N-ciklohexil-imin, alkoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforvegyület (mint például foszforoxiklorid, foszfortriklorid, stb.), tionilklorid, oxalilklorid, 2-etil-7-hídroxi-benz-izoxazolium-só, 2,2,4,4,6,6-hexak)ór-l,3,5I2,4,6-triaza-trifoszforin-l-benzolszulfonil-oxi-6-klór-lH-benzotriazol, p-toluol-szulfonil-klorid, izopropilbenzolszulfonil-klorid vagy kevert kondenzá- ■ lószer, mint például trifenilfoszfin és széntetrahalogenid (mint például s2éntetraklorid, széntetrabromid, stb.) vagy ún. Vilsmeier reagens (például N,N-dimetilformamid és foszforil-klorid, foszgén vagy tionilklorid koplex) és hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót általában alkalmas oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétesen a folyamatot, és amely lehet például víz, aceton, dioxán, acetonitril, etilacetát, N,N-dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, tetrahídrofurán, diklór-metán, kloroform, piridin, N-metil-moríolin, N-metil-pirrolidin, stb., vagy ezek keveréke. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakció hűtés vagy melegítés közben is végezhető. 2 2. Eljárás A találmány szerinti eljárásban az (1) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IV) általános képletű vegyűlet vagy sója és az (V) általános képletű vegyűlet vagy sója reakciójával is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek között vannak új és ismert molekulák. Egy új (V) általános képletű vegyűlet, az l-(4-amir,o-benzoil)-4-(/4-fluor-fenil/-hidroximetil)-piperidin előállítási eljárását alább, a 8. télda (l)-(3) pontjában leírjuk, más (V) általános képletű új vegyületek hasonló, vagy szokásosan alkalmazott eljárással állíthatók elő. A reakciót általában szokásos oldószerekben hajtjuk végre, amelyek nem befolyásolják fordított irányban a reakciót. Ilyen oldószerek például a viz, a metanol, az etanol, a propanol, az aceton, a dioxán, az acetonitril, az etil-acetát, az N,N-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrahidrofurán, a diklór-metán, a kloroform, a piridin, az N- metil-morfolin, az N-metil-pirrolidin, stb., vagy ezek keveréke. A reakció hőmérsékleten nem döntő befolyású és hűtés vagy melegítés mellett is végrehajtható. A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyűlet a reakcióelegyből a szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálható és tisztítható, és a szokásos módszerekkel alakítható a kívánt sókká, A találmány szerinti eljárással előálított (I) általános képletű vegyületek kiváló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, és mellékhatásai (például hasmenés, sperma motilitás csökkenés, gyomorbántalmak) kisebbek, így vérnyomáscsökkentő szerként jól alkalmazhatók. Az alábbi vizsgálatokkal végeztük a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitásának meghatározását. Vizsgálat (a) Vizsgálati módszer: Öthetes hím Wister patkányok egyik veséjét érzéstelenités mellett eltávolítjuk. Kétszer egy héten szubkután injekcióban földimogyoró olajban szuszpendált deoxi-corticosteron-acetátot (DOCA) (30 mg/kg) adtunk a kísérleti állatoknak és ivóvizüket 1%-os sóoldatra cseréltük, átlagosan 150- 200 Hgmm vérnyomású állatokat alkalmaztunk e vizsgálathoz a sebészeti beavatkozás után 5-7 héten. A vizsgált vegyületeket (10 mg/kg dózisban) orálisan adagoltuk a vizsgálati állatoknak. A vérnyomást a combi artériánál mérjük és nyomásátalakitóval elektromosan integrált értékekké alakítva az átlagos artéria nyomást regisztráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 4
