195803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített fenil-piperazin-származékok és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
í 105803 8 nyugin tó hatás lépett föl. Az állatok bizonyliilmiul 1un7.ntft.ak ók egymás mellé feküdlek. A reagálóképességük 1 órán ál gyengébb voll. A7.uknl a macskákat, amelyek n kezelési metfelőzőén nem voltak szelídek, könnyen az aszlnlrn lebel.cll feklelni és különbözei vjzstfálnloknt. lehetett rajtuk végezni védekező mozgás nélkül. Enyhe menekülési vágy volt tapasztalható. 4 óra elteltével a nyugtató hatás csökkent és ti óra elteltével teljesen megszűnt. A vizsgálati eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyületek orálisan vagy parenterálisan megfelelő dózisban adagolva jó nyugtató ób ezzel együtt antiagressziv hatást fejtenek ki állatoknál. A következő kiviteli példa a találmány szerinti (1) képleté vegyület előállítását mutatja be. 1. példa 0-13-{4-(2-Etoxi-fciii])-l-pipcrazinii]-/propil-oxi/J- 1, 2,3,4 - le Imii id roki noli non-2 c'kVdh’fása [(1) képletéi vegyület] 11) e1 járás I ■ lopás 6-(3-Bróin-propil-oxi)-l,2,3,4-letrahidrokinolinon-2 előállitása 12,0 g (0,076 mól) G-hidroxi-1,2,3,4-telrahidrokinolinon-2, 15,8 g (0,115 mól) kálium-karbonát (vízmentes, poralakú), 46,5 g (0,23 mól) 1,3-dibróm-propán és 40 ml N,N-diinetil-fnrmnmid elegyél 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 200 ml vizet és 100 ml petrolélerl, 1 órán ál. kevorjük és a kapott csapadékot leszlvatjuk, petroléterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 18,5 g, op. 100-106 °C. Elállóiból való átkrislályosílás után 12,6 g anyagot kapunk, op. 116-117 °C. 2 2. lépás 21,2 g (0,074 mól) 6-(3-bróm-propil-oxi)~ -J ,2,3,4-leLrahidrokinolinon-2, 15,3 g (0,074 mól) l-(2-etoxi-fenil)-piperazin, 31,2 g (0,223 mól) vízmentes, poralakú kálium-karbonát, 1,0 g (0,011 mól) kálium-jodid és 186 ml toluol elegyél 23 órán át visszafolyatns közben forraljuk. Lehűlés után 200 ml vizel adunk a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist kétszer mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot eldürzsöljük éterrel. A kiváló kristályos szabad bázis 153-154 °C hőmérsékleten olvad. A kapott anyagot feloldjuk acelonban és hozzáadunk felesleges mennyiségű ctanolos sósav-oldatot. A kapott csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 25,1 g (8371) dihidroklorid, op. 216 °C. b) eljárás 1,63 g (0,01 siói) 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrnhidrokinolinon-2-höz 20 ml dioxánban hozzáadunk 0,01 mól nálrium-hidridel és a gázfejlődés utón 2,8 g (0,01 mól) l-klór-3-(4-/2- -etoxi-fenil/-l-piperazinil)-propónl. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatós közben forraljuk, lehűlés után vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot éterrel elegyítjük, a kapott csapadékot leszivatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Op. 153-154 °C, ez azonos az a) eljárás szerint előállított vegyület olvadáspontjával. Kitermelés: 2,86 g (707Í) c) eljárás 2,0 g (0,01 mól) 6-(3-/piperazinil/-propil-oxi)-1,2,3,4-letrnhidrokinolinon-2, 1,4 g (0,01 mól) 2-etoxi-fluor-benzol, 4 g kálium-karbonát és 50 ml H,N-dimetil-formamid elogyél 24 órán át visszafolyatós közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolitjuk, a viszszamaradó anyagot 200 g kovasavgélen metilén-klorid/metanol (4:1) elegyével kromatografáljuk. A termékfrakcióból visszamaradó anyagot éterrel eldörzsöljük. A kapott vegyület olvadáspontja: 152-154 “C, gyakorlatilag azonos az a) eljárás szerint kapott vegyület olvadáspontjával. d) eljárás 3,5 g (0,01 mól) 6-(bisz/2-klór-etil/-amino-/propil-oxi/)-l,2,3,4-tetrahidrokinolinon-H- 2-t és 4,1 g (0,03 mól) o-etoxi-anilint 10 órán át 150 °C hőmérsékleten 30 ml digliraben hevítünk. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagból az előzőekben leírtak szerint kromatográfiásan kristályos vegyület.el izolálunk, amelynek minden tulajdonsága azonos az a), b) illetve c) eljárás szerint kapott termék tulajdonságával. o) eljárás 2,3 g (0,01 mól) 6-(3-amino-propil-oxi)-l,2,3,4-letrahidrokinolinon-2, 2,6 g (0,01 mól) bisz-N,N-(2-klór-etil)-2-etoxi-anilin, 5 g vízmentes kálium-karbonát és 30 ml N,N-diinelil-forinamid elegyét 10 órán át 130 "C hó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
