195801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav előállítására
195801 6 VIJ általános képletű borátok hidrolíziseit például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid) kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, porpionsav alkalmazásával is elvégezhetjük. Kívánt eBetben a VII általános képletű vegyületek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dime- Lil-formamidot, szulfoxídokat, például dímetil-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk. A képződött I képletű kinolin-3-karbonsavat például vizes oldal pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vagy szűréssel történő elválasztásával, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az I képleté kinolin-3- -karbonsavat önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóivá alakíthatjuk. Előnyösen képezhetünk savaddíciós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kónsavval, szerves savakkal. Kívánt esetben az alkáli és alkáli földfémekkel, illetve egyéb fém ionokkal képzett sókat is alkalmazhatjuk. így előállíthatjuk többek között a nátrium, kálium, magnézium, ezüst, réz ionokkal képzett sókat. Kívánt esetben önmagában ismert módokon előállíthatjuk az I képletű vegyület vagy gyógyáBzatilag alkalmazható sói hidrátjait, így hemihidrátjait, trihidrátjait is. A kiindulási V általános képletű kinolin származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) például az 1 -etil-G-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsav (863 429 számú belga szabadalmi leírás) és különböző bőr származékok így például a VII általános képletű bór-számazékok ( mely képletben R3 *, R* és R5 jelentése 2-6 szénatomoszámú, alifás aciloxi-csoport, adott esetben szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. példa 1. 19,5 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo--1,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsav-bórdi(propioniloxij-anhidridet és 11,9 g piperazint 72 ml dimetil-szulfoxidban 1 órát 110 <’C-on reagál tatunk. A reakcióelegyet 90 °C-ra h ütjük és 116 ml 6 vegyes százalékos nátrium-hidroxid vizes oldatét adjuk hozzá. A vizes reakcióelegyet 1 órát gyenge forrásban tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldat pH értékét 96 vegyes százalékos ecetsavval 7 értékre állítjuk. A reakcióelegyet jégszekrénybe téve egy éjszakán ét kristályosodni hagyjuk, majd másnap reggel a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 90-95 °C-on súlyéllandóságig szárítjuk. 14,0 (95,9%) l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihidro-kinoliri-3- -karbonsavat kapunk. Bomláspont: 221-222 °C (d iklór-me lé n-inetanol) Analízis a CisHmFNsOa képlet alapján: Számított: C = 60,18%, H = 5,68%, N = 13,16%, Talált: C = 60,07%, H = 5,74%, N = 13,18%. Kiindulási anyag előállítása: 9,3 g bórsav és 70 g propionsav-anhidrid elegyét 15 percig 100 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét forráspontig emeljük. Pél óra elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét 110 °C-ra csökkentjük és 29,8 g etil-(l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát)-ot adagolunk a reakcióelegyhez. A néhány percen belül sűrű szuszpenzióvá váló reakcióelegyet két órát 110 °C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre történő hűtés után 300 ml vízzel hígiTjuk. A reakcióelegyet hűtjük és a kivált kristályokat szűrjük. így 41,5 g (97,7%) (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolín-3-karbonBav-bórdipropioniloxi)-anhidridet kapunk, mely 252 ®C-on bomlik. Analízis a CisHisBFClNCb képlet alapján: Számított: C = 50,79%, H = 4,26%, N = 3,29%, Talált: C = 50,94%, H = 4,15%, N = 3,41%. 2. példa 2,0 g (l-etil-6 fluor-7-klór-4-oxo-l,4- -dihidro-kinolin-karbonsav-bórdiacetoxi)-anhidridel és 1,3 g piperazint 40 ml abszolút etanolban 10 órán át refluxáltatunk vizfűrdőn. Ezután a reakcióelegyhez 12 ml 6 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizeB oldatát adjuk, majd 2 órán át refluxáltatjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldat pH értékét 96 vegyes %-os ecetsavval 6,5 értékre állítjuk, a kivált sárgás színű kristályokat kiszűrjük. 1,55 g (97%) l-etil-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonBavat kapunk, amely diklórmetán-metanol elegyből átkristályosítva 220-222 °C-on bomlik. Az így előállított anyag az 1. példában kapott anyaggal elkeverve olvadáspont-depressziót nem mutat. Kiindulási anyag előállítása: 2,74 g bórsavat 22,6 g ecetsavanhidriddel reagáltatunk 2 mg cink-klorid jelenlér; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
