195800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo [4,5]-ciklopenta [1,2-b] tiofén származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

195800

8

A Z izomer olvadáspontja 184-187 °C; kitermelés: 90%;

az E izomer olvadáspontja 168-171 °C; kitermelés: 92%.

A kiindulási Z és E izomereket az izomer keverékből kromatográfiásan választjuk a komponenseire úgy, hogy 60 H (Merck) szilikagélt (részecskeátmérője 15 jum) és eluáló- Bzerkónt 98,5% toluolt és 1,5% dimetoxi-etánt tartalmazó elegyet alkalmazunk.

A Z izomer az E izomernél gyorsabban vándorol, és az eluátumban előbb jelenik meg.

A Z izomer olvadáspontja: 124-125 °C;

az E izomer olvadáspontja: 116-117 °C.

A 2. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

3. példa

(Z)-[7-Klór-10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)-tiofen-4-ilidén]-ecetsav; op.:

188-189 °C.

4. példa

(E) -[7-Klór-10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav; op.: 184-187 °C.

5. példa

(Z)-[6-Hidroxi-10-metoxi-4H-benzo(4,5) -ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén)-ecetsav; tömegspektrometriás úton mért molekulatömege 300.

íH-NMR (360 MHz) CDCU-ban:

H-Cs, széles Bzingulett, & = 6,99;

H-Cs, s, <5 = 6,10;

HO-CO-CH =, s, i = 5,96.

6. példa

(E)-[6-Hidroxi-10-metoxi-4H-benzo(4,5)~ -ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav; tömegspektrometriás úton mért molekulatömege 300.

»H-NMR (360 MHz) CDCla-ban:

H-Cs, széles szingulett, & - 6,92;

H-C», s, i = 6,13;

HO-CO-CH =, s, S = 5,92.

(A fentiekben & ppm-értéket jelent; s jelentése szingulett.)

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyszerként való alkalmazásuk indokolt.

A találmány szerinti vegyületek különösen gyulladáscsökkentő hatást mutatnak. E hatÓ6 kimutatható:

A) patkányon adjuvéns arthritis vizsgálati módszerrel [Pearson és Wood, Arthr. Rheum. 2, 440 (1959)]. A patkányon előidézett és kifejlődött arthritis-szel szemben a találmány szerinti - például az (I) képletű vegyületek - napi 5-30 mg/testsúly-kg adagban hatásosak.

A találmány szerinti vegyületek továbbá lézcsökkentő hatást mutatnak. E hatás kimutatható:

3) patkányon élesztővel előidézett láz vizsgálatával. E kísérlet sorén 130-180 g testsúlyú hím Sprague-Dawley patkányokat éjszakén át éheztetünk, s a következő reggelen testhőmérsékletüket egy teletermométer műszerhez kapcsolt, az állatok végbelébe helyezett termisztor segítségével megmérjük. Ezután az állatoknak 1 ml/100 testBÚly-g

mennyiségben szubkután befecskendezéssel száraz Baker-élesztőből fiziológiás konyhasóoldattal készült 15%-os szuszpenziót adagolunk. Két órával később az állatok testhőmérsékletét megmérjük, és ezt az értéket vesszük kezdeti hőmérsékletnek. Az élesztő-szuszpenzió befecskendezése után 6 órával az állatoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó anyagot 0,5%-os tragakant-oldattal készült BZUBzpenzió formájában; a kontrollállatoknak ugyanakkor csak 0,5%-os tragakant-oldatot adagolunk. További 2 óra eltelte után az állatok testhőmérsékletét ismét megmérjük.

Minden egyes patkány hőmérsékletének emelkedését kiszámítjuk, és a kontrollcsoportban meghatározott átlagos növekedés százalékában fejezzük ki (körülbelül 2,3 °C normális hőmérséklet fölött). Az EDso érték - amelyet regressziós analízis segítségével értékelünk ki - az a dózis, amelynek adagolásakor a végbélben mért hömérsékletnövekedés a konrollcsoportban mért hőmérsékletnövekedés 50%-a

E vizsgálat során a találmány szerinti - például az (I) általános képletű - vegyületek 15-60 mg/teBtsúly-kg adagban hatásosak.

A találmány szerinti vegyületek továbbá fájdalomcsillapító hatást mutatnak. E hatás kimutatható:

C) patkányon az arthritis-okozta fájdalom vizsgálatéval. E kísérlet során 110-120 g testsúlyú him OFA patkányokat 0,1 ml paraffinolajos Mycobacterium butyricum szuszpenzióval kezelünk úgy, hogy a szuszpenziót az állatok faroktövének a bőrébe fecskendezzük (a szuszpenzió koncentrációja: 0,6 mg Mycobact./0,l ml olaj). E kezelés utón körülbelül 12 nappal az állatok hátsó talpain erős arthritis fejlődik ki. A vizsgálandó anyag beadása előtt 30 perccel ellenőrző mérést végzünk úgy, hogy az állatnak a jobb vagy bal hátsó talpához közel eső lábízületét addig hajlítjuk, amíg az állat fájdalomérzése miatt hangot ad. E méréshez Statham-féle transzducert alkalmazunk. Azokat a patkányokat, amelyek nem adnak hangot, a kísérletből kizárjuk. Ezt követően orálisan beadagoljuk a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5