195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
11 195799 12 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a fent leírt módszer alapján a HMG-CoA-reduktázra (HEP-G2-sejtekben) kikek (M) a vegyületeknek olyan koncentráció értékei, amelyek a HMG—CoA—reduktéz aktivitás 50%-od gátlását idézik elő). fejtett gátló hatását közöltük. (Az IC5o-érté-Példa R' Rl R3 Z ICso-érték (M) sorszám (10 . táblázat) 16 g 4-fluor-fenil H H CH2CH2 5,0 x 10-< 16 j ciklohexil H H CH2 3,8 x IO*4 16 z ciklohexil o-klór p-klór CH2 1,9 x 10-* 16 u ciklohexil o-metil H CH2CH2 2,0 x 10-« 16 ab 4-klór-fenil o-klór H CH2 2,1 x 10-« 16 ac ciklohexil o-klór H CH2 3,2 x 10-« Mevinolin 6,0 x 10-« A (I) illetve (la) általános képletű vegyületek a koleszterin bioszintézis sebességmeghatározó enzimjének a HMG-CoA-reduktázra erős gátló hatást fejtenek ki. A HMG-CoA-reduktáz enzim a természetben igen elterjedt. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA-ból a mevalonsav képződését. Ez a reakció a koleszterin bioszinlézis központi lépése. [J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: +-Hydroxy-3-methyl-gluraryl Coenzym A Reduktase, CRC Press Inc, Boca Raten, Florida, 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)]. A magas koleszterinszintet több megbetegedéssel hozzák kapcsolatba, így például a koszorúér szivmegbetegedésekkel. vagy az arterio-szklerozissal. Ezért az ilyen jellegű megbetegedések megelőzésekor és kezelésekor gyógyászati cél a magas koleszterinszint csökkenése. Ehhez támpont az endogén koleszterin bioszintézis gátlása illetve csökkentése. A HMG-CoA-reduktáz gátló anyagai a koleszterin bioszintézis egyik kezdeti lépését blokkolják. A (I) illetve (la) általános képletű vegyültek ezért hipolipidemikaként alkalmazhatók, és megfelelőek az arterioszklerózisos megbetegedések kezelésére és megelőzésére. A találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amely ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák, és amely készítmények alkalmasak hipolipidemika-ként és arterioszklerózisos megbetegedések megelőzésére. A (I) illetve (la) általános képletű vegyületeknek hipolipidemikaként vagy anti-arlerioszklerotikaként történő alkalmazásakor 3-2500 mg-os hatóanyagot tartalmazó orális dózisokban, előnyösen 10-500 mg-os hatóanyagot tartalmazó dózisokban történik. Ezek a napi adagok igény szerint 2-4 egyszeri adagokra feloszthatok, vagy retard formában feldolgozhalók. Az adagolási forma függ a beteg korétól, tömegétől, nemétől és egészségi állapotától. Pótlólagos koleszterin csökkentő hatást érhetünk el, ha a találmány szerinti eljárás-20 sál előállított vegyülethez egyúttal epesav-megkötó anyagot, így például anioncserélő gyantát adagolunk. Fokozott epesav kiválás erősebb szintézist, és így magasabb koleszterin-szintet okoz (lásd M. S. Brown, P. T. 25 Koranen u. J. C. Goldstein Science 212, 628 (1981); M. S. Bown, J. C. Goldstein Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96). A találmány szerinti eljárással előállított (I) illetve (la) általános képletű vegyületeket 30 á-lakton formában, szabad savként vagy ezek fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves sóiként vagy észtereiként alkalmazhatjuk. A savakat és sókat, illetve észtereket ezek vizes oldataiként vagy 35 szuszpenzióként vagy gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerekben oldott vagy szuszpendált formában alkalmazhatjuk, és ilyen oldószerként megfelelőek egy vagy több értékű alkoholok, így például etanol, 40 etilén-glikol vagy glicerin, ezenkívül a vegyületeket alkalmazhatjuk triacetinben, alkohol-acetaldehid-diacetál-elegyekben, olajokban, így például napraforgó olajban vagy éterben, így például dietilén-glikol-dimetil- 45 -éterben vagy poliéterben is, így például poli(etilén-glikol) vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható polimer vívóanyagok jelenlétében is, így például polivinil-pirrolidonban, vagy szilárd készítményekben. 50 A (I) illetve (la) általános képletű vegyületekhez megfelelőek azok a szilárd, orálisan alkalmazható készítmény formák, amelyek a szokásosan alkalmazott segédanyagokat tartalmazzák. Ezeket ismert módszerekkel 55 állítjuk elő. Az orális alkalmazáshoz megfelelőek különösen a tabletták, drazsék vagy kapszulák. Egy adagolási egység előnyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz. 60 A (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek újak, és a (I) általános képletű vegyületek szintézisében értékes közbenső termékek. 65 7
