195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5

195792

2-([2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-(í2-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-{(2-(4-klór-fenil)-4-oxazolil]-metoxi)-2-me-lil-propionsav;

2-([2-(3,4-diklór-fenil)-4-metii5-oxazolil]-metoxi)-2-metiipropionsav;

2-([2-(3-klór-fenil)-4-nietil-5-oxazolil]-me-Loxi}-2-metil-propionsav;

2-metil-2-([4-metil-2-(4-metiltio-fenil)-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metiipropionamid;

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-me-toxi]-2-metil-propionsav-elil-észter;

2-([2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-([2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-etil-vajsav;

2-{2-[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-etoxi)-2-metil-propionsav; 2-([2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-vajsav és

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metiipropionsav~metiiészter.

Előnyösek továbbá az alábbi (1) általános képletű vegyületek:

2-([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-meloxi)-2-metil-propionsav;

2-([5-(4-klór-fenil)-3-izoxazolil]-metoxi)-2--metil-propionsav;

2-([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2--metiipropionsav-metil-észter",

2-(2-[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi}-2--metil-propionsav;

2-{[3-(3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2--metil-propionsav-metil-észter;

2-{[3- (3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2- -metil-propionsav;

2-[ l-[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi}-2- -metil-propionsav;-2-([3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionamid;

2- ([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-N,2- -dimetil-propionamid és

3- (4-klór-fenil)-5-{[ l-metil-l-(piperidino-kar~ bonil)-etoxi]-metil]-izoxazol.

A találmányunk tárgyát képező eljárás

szerint az (I) általános képletű vegyületeket

és az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó

(I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű alkoholt (mely képletben A és Hét jelentése a fent megadott) egy tri- vagy tetrahalogénezett metán és erős bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű ketonnal reagáltatunk (mely képletben R* és R2 jelentése a fent megadott); vagy

b) R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy -NR4R5 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállitása esetén (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben A, Hét, R1 és R2 jelentése a fent megadott; X és Y közül az egyik hidroxilcsoportot és a másik kilépő csoportot jelent és R3’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR4R5 csoport és R4 és R5 jelentése a fent megadott) erős bázis jelenlétében; vagy

c) Hét helyén 3-R-izoxazol-5-il-csoportot és R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállitása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képiéiben R a fenti jelentésű) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben A, R1 és R2 jelentése a fent megadott és R3” jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport);

(i) majd kivánt esetben az R3 helyén

hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, R3 helyén 1-4 szénatoinos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy

(r) az R3- helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk; vagy (i:i) az R3 helyén -NR4R5 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállitása esetén (ahol R4 és R5 a fenti jelentésű), valamely, R3 helyén hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet amidálunk; vagy

(iv) egy kapott, R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk.

Az a) eljárásnál tri- vagy tetrahalogém zett metánként pl. kloroformot, broinofor-TTiot, jodoforinot, szén-tetrakloridot vagy

szőn-tetrabromidot alkalmazhatunk és előnyösen kloroformot használhatunk. Erős bázisként pl. alkálifém-hidroxidok (pl. káliurnvt gy nátrium-hidroxid) jöhetnek tekintetbe.

Különösen előnyösen szilárd (pl. porított) erős bázist alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben - előnyösen a (III) általános képletű keton fölöslegében - hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen magasabb hőrnórsék-6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65