195791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
5 195791 6 A reakcióhoz Bavmegkötőszerként használhatunk valamely szerves vagy szervetlen bázist, előnyösen trietilamint, piridint vagy kálium-karbonátot. Igen Bzelektivnek bizonyult a reduktív alkilezés, melynek során nátriumbórhidrid és kénsav jelenlétében formaldehidet alkalmaztunk. Ortoészterek pl. trietil-ortoformánt alkalmazása esetén, a képződő metilén-származékok alkáli-bórhidriddel roonoalkil-származékká redukáljuk. Az alkilezést előnyösen poláros oldószerben vagy az alkilezőszer feleslegében ismert módon végezzük. A találmány szerinti eljárásban azon (I) általános képletű vegyűleteket - melyekben Rl és/vagy R2 jelentése nitro-csoport - kivént esetben redukáljuk. A redukcióhoz csontBzenes-palládiumot, vagy hidrazin-hidrátot használhatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (I) általános képletű vegyületet alkoholban, célszerűen metanolban oldjuk, és C6ontszeneB palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyból a végterméket ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti eljárással előállitott (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal, pl. sósav, maleinsav, fumársav, 4-toluol-szulfonsav, protikus oldószerben, például izopropanolban a megfelelő sóvá alakíthatók. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait képező (II) általános képletű vegyületek egy kivétellel újak és az irodalomban ismert (a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom)^ vegyület analógiájára állíthatók elő [J. Chem. Soc. (C) 1970, 1397). A (III) általános képletű vegyületek a T/3G 089 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek acilezésével ismert módon állíthatók elő. Amint a bevezetőben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitási értékek mellett értékes gyógyászati, nevezetesen antireumatikus hatással rendelkeznek. Vizsgálatainkat adjuváns arthritis tesztben patkányokon a módosított Newbold-teszt segítségével végeztük [Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (1963)]. 180-250 g súlyú, him Long Evans patkányok jobb hátsó talpába 0,25 mg hővel elölt Mycobacterium tuberculosist fecskendeztünk be 0,1 ml térfogatban intrakutan. A vizsgált vegyületekkel naponta egyszer orálisan kezeltük az állatokat a táblázatban feltüntetett dózisban, 3 héten keresztül. A talptérfogatot Lence-féle higanyos plethysmométerrel mértük az irritáns adását megelőzően, valamint a 21. napon. Meghatároztuk a kontroll és a vizsgált vegyülettel kezelt állatok bal hátsó végtagjának térfogatát és a talptérfogat-változások alapján számoltuk a százalékos gátlási értéket. A vegyületek hatékonyságát a referens naproxén [í)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav]-hoz viszonyítottuk. A kísérleti állatokat a kezelés és mérés befejezése után felboncoltuk és a gyomor-bél nyálkahártyát makroszkóposán megvizsgáltuk esetleges nyálkahártya-káros!Ló hatás megállapítása végett. Az antireumatikus hatásra jellemző gátlási adatokat az 1. táblázat tartalmazza. A táblázat adataiból látható, hogy a vegyületek többsége immun arthritis gátlás tekintetében hatékonyabb, mint a terápiában alkalmazott naproxén." Előnyös tulajdonságuk a referenssel szemben, hogy nem rendelkeznek a vizsgált dózisokban gyomorfekélyt előidéző mellékhatással, tartós adagolás esetén sem. I. táblázat Az (I) átlalános képletű vegyületek hatékonysága adjuváns arthritis tesztben patkányokon A példa száma %-os 6,25 mg/kg* p.o. gátlás 12,5 mg/kg* p.o. 1. 11 54 2. 46-4. 64-14. 14 44 15. 60-16. 90-18. 75-23. 15 71 25. 39-Naproxén 44 52 *n = 6 állat/dózis A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az Blábbi példákkal részletesen ismertetjük: I. példa 3-Amino-},5~bÍEz(4~klór-fenj])-lH-1,2,4--triazol "A" módszer II, 0 g (27,1 mmól) 2,3-bisz(4-klór-fenil)-5-metil-oxadiazolium-perklorátot 50 ml metil-celloszolvban oldunk, 11,5 ml (81,3 mmól) trieltil-amint és 4,6 ml (54,2 mmól) 50%-os vizes ciáriamid oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át 120 °C-on kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 6,9 g (84%), op.: 172-173 #C (etanolból). Az 1. példa "A" módszere szerint elöállitctl vegyűleteket a II. táblázat tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
