195789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dilazep-bázis tisztítására
í> 195789 3 A találmány tárgya eljárás dilazep-bázis tisztítására. A Dilazep gyógyszer-hatóanyag a kővetkező vegyi termék: N,N,-bisz[3-(3,14’,5’-lrimetoxi-benzoiloxi)-pi-opil]-homopiperazin-dihidroklorid-monohidrát. Az alapul szolgáló szabad bázist, az N^N’-biszIS-S’^’jó’-trimetoxi-benzoil-oxi-propilj-homopiperazint az alábbiakban dilazep-bázisnak nevezzük. A dilazep, illetve a dilazep-bázis előállítását az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Az 1 545 575 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint előállított dilazep, illetve dilazep-bázis azonban mindig tartalmaz még szennyeződéseket, különösen bázisos szennyeződéseket. Ezért, hogy az Így előállított dilazepet, illetve dilazep-bázist az orvosi alkalmazásra szükséges tisztaságban előállíthassuk, mindig szükséges a többszörös, körülményes és igen sok veszteséggel járó átkristályositás. Kísérleteink során hatásos és egyszerű módszert találtunk, aminek alkalmazásával a szennyezett dilazep-böl, illetve szennyezett dilazep-bázisból nagytisztaságú és gyógyszerészeti célokra megfelelő hatóanyag állítható elő. A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy az első lépésben szennyezett dilazep-bázis valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben levő oldatát 1-15%-os, előnyösen 1-10%-os olyan erős szervetlen savval, amely vizes oldatban legalább 95%-ban disszociál vagy 1-15%-os - 3,0 és 4,90 között pK-értékü - szerves savval kezelünk, mimellett 1 mól dilazep-bázisi’a 1-1,5 mól, különösen 1-1,2 mól szerves savat, illetve 0,1-0,2 mól, különösen 0,1-0,15 mól erős szervetlen savat alkalmazunk, a dilazep-bázist tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, mimellett az első lépésben a pll-értéket előnyösen 5-7-re, különösen 5,5-6-ra állítjuk be, és ezt egy máso,,flik lépésben 1-15%-os olyan erős szervetlen * sávval, amely vizes oldatban legalább 95%-ban disszociál vagy 15-40%-os - 3,0 és 4,90 közötti pK-értékű - szerves savval kezelünk, mimellett 1 mól dilazep-bázisra legalább 2,5 mól szerves, illetve legalább 2 mól erős szervetlen savat alkalmazunk, a vizes fázist, amely a dilazepet sóként tartalmazza, elkülönítjük és ebből a bázisos vegyülettel végzett kezelés útján szabaddá tesszük a dilazep-bázist. A százalékos értékek minden esetben tömegszázalékot jelentenek. Vízzel nem elegyedő oldószerként a dilazep-bázis számára például a kővetkezők jönnek számításba: aromás oldószerek, igy a benzol, klór-benzol, metil-benzol, valamint dimetil-benzolok (o-xilol, m-xilol, p-xilol); 4-6 szénatomos cikloalifás szénhidrogének, így például a ciklohexán; telitett ciklusos éterek, igy a dioxán; telitett, rövidszénláncú alifás éterek igy a dietil-éter); 2-4 szénatomos alkánkarbonsavak 1-4 szénatomos alkoholokkal képezett észterei (mint az etil-acetát; rővidszénláncú alifás, halogénezett szénhidrogének (igy a metilén-klorid, kloroform). A dilazep mennyisége az előbb említett oldószerekben például 5-25%, előnyösen 10- -15% különösen 12-14% lehet. Az első extrakciós lépésben az alkalmazott sav a dilazep-bázisból megköti a báziaoa szennyezéseket, ennek során az ehhez esetleg nem szükséges savfelesleg a dilazep-bázissal vagy annak egy részével a megfelelő mono-sót (például monoacetátot) képezi, amely visszamarad a szerves fázisban, míg a vizes fázist az erősen bázisos szennyeződésekkel együtt elkülönítjük. Amennyiben a rendelkezésre álló dilazep-bázis erősen szennyezett, úgy előfordulhat, hogy első extrakciós lépésben (elsó-extrakció) még . nem extraháltuk az összes szennyeződést (ellenőrzés: vékonyréteg-kromatográfiásan). Ilyen esetekben ajánlatos az előtisztítást még egyszer vagy kétszer (vagy akár többszőr is) megismételni. A második extrakciós lépésben - mint említettük - az első extrakciós lépés szerves fázisban levő dilazep-bázist a megfelelő mono-só (például monoacetát) alakjában az említett szervetlen sav vagy a 3,0 és 4,90 közötti PK-értékü szerves sav feleslegével kezeljük. Ekkor a dilazep megfelelő di-sója (például diacetátja) képződik, amely átmegy a vizes fázisba, mig a szerves fázisban visszamarad a többi szennyeződés. Ennél a második extrakciós lépésnél mint említettük, I mól dilazep-bázisra a szerves sav legalább 2,5 mólját, i>éldául 5-15 mólját, különösen 8-10 mólját, vagy a szervetlen sav legalább 2 mólját, például 2-3 mólját adjuk 1 mól dailazep-bázishoz. Most egy nagyobb töménységű 3,0 és 4,90 közötti PK-értékű szerves savat alkalmazunk, 15-40, előnyösen 25-35, különösen 30%-os szerves savat. A második lépésben alkalmazott szervetlen sav 1-15, előnyösen 5- -15, különösen 8-10%-os. Az alkalmazott szerves sav 3,0 és 4,90 közötti, előnyösen 4,10-4,85 Px-értékkel rendelkezzen. Mindkét extrakciós lépés számára különösen a 4,10 és 4,85 közötti PK-értékű szerves sav jön számításba. Ilyen szerves savakra példaképpen a kővetkezőket nevezzük meg: ecetsav, propionBav, hangyasav, hidroxivajsav, adipinsav, borostyánkösav, glutársav, kámforsav, krotonsav, 1-pirrolksrbonsáv, valeriánsav, fahéjsav, borkösav, citromsav, almasav, tejsav, fumársav. Az olyan szervetlen savak közül, amelyek vizes oldatban legalább 95%-ban teljesen ionokra disszociáltak, például a hidrogén-klorid, a kénsav és a foszforsav alkalmazható. Előnyösen mindkét extrakciós lépésben szerves savat alkalmazunk. Amennyiben szervetlen savat használunk, úgy ezt előnyösen az első lépésben alkalmazzuk, vagyis az erő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 05 3
