195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 )95786 14-hidrok loridot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk keverés közben 3,G g (20 mmól) dietil-fluor-malonátot. A reakcióelegyet 18 óra hosszal visszafolyaló hülő alall forraljuk, 23 °C-ra lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, 6 ml 3 n vizes sósavval semlegesítjük, és kifagyasztjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, és dietil-éter és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével trituráljuk. A kapott 1,36 g (47%) nyers terméket tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. *H NMR-spektrum (60 MHz, DMSO-Dc): & 6,3 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H); IR-spektrum (Nujol): 3400-3600, 1690, 1650 cm*1. C) lépés: 2-Metil-4,6-diklór-5-fluor-pirimidin 1,44 g (10 mmól) B) lépésben kapott termék 7,5 ml (12 g, 80 mmól) fonzfor-oxikloriddal készüli szuszpenzióját 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 23 °C-ra lehűtjük, és 15,0 g nátrium-hidroxidot tartalmazó jeges vízre öntjük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 0,78 g (43%) nyers terméket kapunk, 49-50 °C. A nyers terméket tisztítás nélkül tovább felhasználjuk. Hl NMR-spektrum (60 MHz, CDCb): & 2,7 (s, 3H); IR-spektrum (CHCb): 1520, 1415 cm*1; Tömeg-spektrum: m/e 180 (M*29%), 145 (M*-Cl, 68%). D) lépés: 2-Metil-4-hidroxi-5-fluor-6-klór-pirimidin 3 ml víz és 7 ml koncentrált kénsav elegyéhez hozzáadunk 1,81 g (10 mmól) 2-metil-4,6-diklór-5-fluor-pirimidint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 1,4 g (86%) nyers terméket kapunk, o.p.: 214-216 “C. A terméket tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. JH NMR-spektrum (60 MHz, CDCb): í 2,42 is, 3H); IR-spektrum (Nujol): 1650, 1585, 1450 cm*1. E) lépés: 5-Fluor-l,4-dihidro-2-metil-6-f(3- -piridinil-metil)-amino]-4-pirimidon 0,89 g (5,5 mmól) D) lépésben kapott termék 7 ml THF-ben készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,24 ml (2,38 g, 22 mmól) 3- -(metil-amino)-piridint. A reakcióelegyet 40 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 23 °C-ra lehűtjük, 15 ml dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük. Az elválasztott szilárd anyagot 10 ml vízzel trituráljuk, és újra szűrjük. A kapott 1,12 g nyers terméket egyesítjük a hasonlóképpen kapott anyaggal (összesen 1,29 g) és metanolból átkrist ilyositjuk, így 1,01 g (65%) nyers terméket kapunk, o.p.: 254-256 °C. IR-spektrum (KBr): 3260, 3200, 2700-3100, 1660-1700, 1600-1630, 1450 cm*1; Hl NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-De): i 8,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,55 (d, 2H), 2,15 (s, 3H); UV-spektrum (MeOH): X 270,5 (e 13 790), 218,5 (e 27 480) nm; Tömeg-spektrum: m/e 234 (M*, 100%); Elemanalízis a C11H11N4FO képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 56,41 4,70 23,93 taláK: 55,90 5,01 23,93 7. példa i-m etil-etil)-6-(3-pír idind-metU)-nmino-4-pririmidinol (/I/ képletü vegyidet, ahol R = izopropil-csoport, R* = 3-piridinil-csoport. n = 1) A) lépés: 2-Metil-5-(l-metil-etil)-6-klór-4-pirimidinol 47,0 g (229 mmól) 2-metil-4,6-diklór-5- -(1-netil-ctill-pirimidín 200 ml 3,6 : 1 térfogatarányú kénsav-viz-oldattal készült homogén oldatát 2 óra hosszat 23 °C-on keverjük, majd óvatosan 82 g (1,5 mmól, 6 ekvivalens) kíUiuin-hidroxidot tartalmazó jeges vízre öntjük. Miután a jég megolvadt, a vizes fázist ötször 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesítetl szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményíljük, így 36,2 g (193 mmól, 84%) fehér szilárd terméket kapunk. Etanolból étkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk, o.p.: 157-158 “C. ‘H NMR-spektrum (200 MHz, CDCb): i 3,33 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H); IR-spektrum (CHCb): 2760-3000 (CH), 1650 (C=0), 1600 ( =C, CrNJcm-1; UV-spektrum (MeOH): X 278,0 (e 6094), 231,0 (e 5420); Tömeg-spektrum: m/e 186 (M*, 27%), 171 (M* -Me, 100%); Elemanalizis a C8H11N2CIO képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 51,48 5,94 15,01 talá.t: 51,37 5,87 14,84 B) lépés: 2-Metil-5-(l-nietil-etil)-6-l(3-pi-ridinil-metil)-ainino]-4-pirimidinol 3,92 g (21 mmól) A) lépésben kapott termék 12 ml THF-ben készült szuszpenziójéhoz hozzáadunk 6,4 ml (63 mmól) 3-(metil-amino-)-pirimidint. A reakcióelegyet 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, f" 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
