195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195786 4 A találmány tárgya eljárás 5-helyettesítetl-6-amino-pirimid in-szár mázé kok, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítménynek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított amino-pirimidinek új vegyületek, számos pirimidin- és oxo-pirimidin-származék ismert azonban, így például J. Bagli, 4 505 910 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Bagli, 4 507 304 száméi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, B. Rogge et al., Chem. Abstr. 81, 25691m (1974) 101 894 számú NDK-beli szabadalmi leírás, S. Kisaki et. al., Chem. Pharm. Bull., 22, 2246 (1974); Derwent Publications Ltd., Parmdoc 62457W 2 410 650 számú NSZK-beli közrebocsátási irat; Derwent Publications Ltd., Farmdoc 05783J 7 176 981 Bzámú japán szabadalmi leírás; Derwent Publications Ltd., Farmdoc 10368U 7 210 637 szánni holland szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 75, 49129m (1971) 7 108 698 számú japán szabadalmi leírás; A. Kumar et al., Synthesis (9), 748 (1980); Derwent Publications Ltd., Farmdoc 46076R 72790 számú NDK szabadalmi leírás; Derwent Publications Ltd., Farmdoc 31812R 1 189 188 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás irodalmi helyekről. Az említett irodalmi helyeken leírt pirimidinek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektól eltérő helyettesítőket tartalmaznak a pirimidingyűrüben, és eltérő biológiai aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított amino-pirimidinek G.Y. Lesher és munkatársai által a 4 072 746 és a 4 313 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett kardioton piridonoktól is eltérnek, mivel más gyűrűt és ezen a gyűrűn más helyettesítőket tartalmaznak, A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható addíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidroxil-, ciklopropil-, piridi-nil-, l-metü-lH-pirrol-2-il-, 2-furanil-vagy fenil-csoport, n értéke 1-3. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R jelentése halogénatom, metil- vagy izopropilcsoport, R1 jelentése hidroxil-, ciklopropil-, 3- éB 4-piridinil-, l-metil-lH-pirrol-2-il-, 2-furanil- és fenil-csoporl és n értéke 1-3, illetve ezek fai— makológiailag elfogadható addíciós sói. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét az (1) általános képlet szemlélteti. Ezek a vegyületek azonban az (II) és (I2) általános képlettel szemléltethető keto-formában is előfordulhatnak, ahol R, R1 és n jelentése a fenti. A találmány tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák gyógyszerkészí lésben szokásos hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagok kíséretében. Ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak emlősökbe i a szív összehúzódóképességének fokozására. Az említett, 1-3 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú alk ilesoportot értünk, azaz metil-, etil-, propil- vagy 1-inetil-etil-csoportot. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből farmakológiailag elfogadható savakkal savaddiciós sók képezhetők. A savaddiciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek bázisos formáját egy vagy több ekvivalens, előnyösen fölöslegben vett megfelelő savval reagáltatjuk egy szerves oldószerben, például dietil-é'.erben vagy etanol és dietil-éter elegyében. Ezek a sók emlősöknek beadva ugyanolyan farmakológiai hatást fejtenek ki, mint a megfelelő bázis. Sok esetben előnyösebb ezeket a sókat alkalmazni, mint a szabad bázist. Savaddiciós sók képzésére alkalmasak a szokásos ásványi savak, pl. sósav, kénsav vagy foBzforsav; szerves savak, pl. maleinsav, citronsav, borkősav; és olyan savak, amelyek a testfolyadékokban kevéssé oldódnak, és amelyekből képzett sók lassú leadást biztosítanak, ilyenek például a pamoésav vagy a csersav vagy a karboxi-metil-cellulóz. Az így kapott savaddiciós sók terápiás szempontból fu akcionálisan ekvivalensek az alapvegyületekkel. Ezek a savaddiciós sók tehát szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak, és csupán annyi korlátozás vonatkozik rájuk, hogy farmakológiailag elfogadható savval legyenek képezve. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik emlősökben kardiotó'iiás szerekként, szív összehúzódásának fokozására alkalmasak. A kardiotóniás hatás standard farmakológiai tesztekkel mutatjuk be, macska izolált papilláB izma öss6zehúzó erejének fokozása és pentobarbitállal kiváltod szívelégtelenség visszafordítása kutyákon. A találmány szerinti eljárással előállítóit (I általános képletű vegyületek önmagukban vagy farmakológiai hordozókkal együtt alkalmazhatók, ezek aránya a vegyület oldhatósága és kémiai természete alapján, továbbá az adagolás választott, útja és a standard biológiai gyakorlat alapján határozható meg. Adagolhatjuk például orálisan szuszpenzió vagy oldat formájában, vagy injektálható parenteráiisan. Parenterális adagolás esetén alkalmi zhatók steril oldat formájában, amelyek egyéb oldott anyagot is tartalmazhatnak, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
