195782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-metil- N''-{2[(/5-metil-1H-imidazol-4-il-metil)-tio]-]-etil}-guanidin előállítására
195782 3 A találmány tárgya új eljárás N-ciano-N'-metil-N ”-2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-guanidin, valamint fiziológiailag elfogadható sói előállítására. Ez a vegyület cimetidin (INN) néven ismert a 23 20 131. és 2 344 779. számú német szövetségi köztársasógbeli közrebocsátási iratokból. A cimetidint H2-receptoroknál antihisztamin hatású vegyületként alkalmazzák. Á vegyület gyógyászati jelentősége gyomorfekély kezelésénél a gyomorsav hisztaminstimuláló váladékának a gátlásában van. A cimetidin elállítására számos eljárás ismert. A 893 608. számú belga, illetve 185 298. sz. magyar szabadalmi leírás és a 233 426. számú csehszlovák szabadalmi leírások olyan eljárásokat ismertetnek a cimetidin előállításéra, amelyekben kiindulási vegyületként a drága N-ciano-S,S-dimetil-ditioimido-karbonátot alkalmazzék. Mindkét eljárás hátránya, hogy azokban a környezetre káros hatású, kellemetlen szagú és erősen mérgező hatású metil-merkaptán szabadul fel. A csehszlovák szabadalmi leírás szerint előállított termék ezen kívül kis tisztaságú, ez az előállított vegyület olvadáspontjából látható. A 0 081 859. számú európai szabadalmi bejelentés szerint a cimetidint két lépésben állítják elő, kilépő csoportként cián-aminoilletve merkaptocsoport szerepel. A végterméket kétszer tisztítják kromatográfiásan, a kitermelés a példák szerint csak 0,1 illetve 1,2%. Mindezideig ipari szempontból jelentős csak a 23 44 779. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás, amely szerint a 2-[ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio-]-etil-amint dimetil-ciano-ditio-imide-karbonáttal, majd az így kapott terméket metil-aminnal reagáltatják. A találmányunk céljául tűztük ki a cimetidin előállítására szolgáló ismert eljárások megjavítását és különösen egy olyan új eljárás kidolgozását, amely olcsóbb és reakcióképesebb vegyületeket alkalmaz. A találmányunk szerint ezt a feladatot úgy oldottuk meg, hogy a (II) képletű 2-[(/-5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amint a (III) képletű N- ciano-difenil-imido-karbonáttal reagáltatjuk oldószerben, majd a kapott (IV) képletű tautomer N-ciano-N’-{2-[ (/5-metil-l-H-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamidot oldószerben metil-aminnal az (I) képletű N-ciano-N’-metil-N”-{2-[ (/-5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil)-guanidinná alakítjuk. A találmányunk szerint a cimetidint enyhe reakciókörülmények között - kívánt esetben cseppreakcióval - egyszerű izolálási és tisztítási eljárással jobb kitermeléssel és nagyobb tisztaságban állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti új eljárás előnye annak olcsósága és a reakcióképes N-ciar o-difenil-imido-karbonátnak az alkalmazása a di'ága 5,5-dimetil-N-ciano-ditio-imido-karbonát helyett. Ez egyrészt gazdaságossági el5nyt jelent. Rá kell mutatnunk azonban m ndenekelött az eljárásunk ökológiai előnyeire. Az eddig ismert eljárással összehasonlítva a találmányunk szerinti eljárásnál nem keletkezik a toxikus és kellemetlen szagú m etil-merkaptán. A következóekben a találmány szerinti eljárás egyes lépéseit részletesen ismertetjük. I. lépés Az első lépésben a 22 11 454. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert (II) képletű 2-( (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amint alkalmazunk, amelyet például a biszhidrokloridjából ti ietilaminnal vagy nétrium-metanoláttal szabadíthatunk fel, és ezt a vegyületet a (III) képletű N-ciano-difenil-imido-karbonát [R.L. Webb, C.S. Labaw, J. Heterocyclic. Chem. 19, 1205 (1982)] ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk. Az előnyös kiviteli alak szerint a (II) képletű amint közvetlenül a reakcióelegyben á lítjuk elő in situ az (V) képletű biszhidroklorid jóból egy segéd-bázissal, így például t -ietil-aminnal vagy nátrium-metanoláttal. Ezt az eljárási lépést lefolytathatjuk alkoholban, ketonban vagy éterben, a reakcióhőmérséklet -10 °C és +30 °C közötti. Megfelelő alkoholok például az etanol és a metanol, az izopropanol és az n-butanol, megfelelő ketonok különösen az aceton és a metil-etil-ketrn. Éterként előnyösen tetrahidrofuránt \ agy dioxánt alkalmazunk. így például a (IV) képletű tautomer N-- ciano-N (2—[ (/5-metil- lH-imidazol-4-il/-me-t il)—tio]—etil— }-0-f enil-izokar bamid kvantitatív előállításához a 2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amin-biszhidrokloridnak és K-ciano- d if enil-imi do-kar bonátnak izopropar ólban készített szuszpenziójához -5 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk trietil-aminnak a kétszeres ekvimoláris mennyiségét és a reakcióelegyet további 2 órán át Ezobahőmérsékleten keverjük. Mint már az előzőekben említettük az N-ciano-N’{-((/5- -metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0- -fenil-ízokarbamid az oldószertől függően az (IV) képletű tautomer alakokban lehet jelen, e zért a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja mindkét izomer alaknak az előállítását is. Az így előállított N-ciano-N’-{2-- [ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-- O-fenil-izokarbamidot ismert módon izoláljuk, például átkristályosítással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
