195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
II 195780 12 célra alkalmazott anyagokat. Az ily módon előállított oldatot felhasználhatjuk közvetlen parenterália injekcióként vagy beadhatjuk oldatként, például intravénásán, így lassan adagolva, infúzió útján. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak. Az előállítás során a hatóanyag hatásos mennyiségét kombináljuk gyógyszerészetileg elfogadható hígílószerrel vagy vivőanyaggal. A találmány szerinti eljárással előállítható anyagokat beadhatjuk a baktériummal fertőzött humán betegeknek mind orális, mind parenterélis úton. Orális beadás esetén a napi adag körülbelül 0,1-500 mg/kg, előnyösen 0,5-200 mg/kg testsúly. Parenterális beadásnál a dózisszint naponként körülbelül 50- -500 mg/kg testsúly egyetlen adagban vagy 3 adagra elosztva. Változtatások szükség esetén lehetségesek a testsúlytól és a beteg állapotától függően, valamint a beadás módja szerint, ahogy a szakterületen ismert. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek baktériumellenes hatását Steer ismétlési módszerével határozzuk meg in vitro. Ezt a bakterális vizsgálati módszert E. Steer és munkatársai írták le az Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959) irodalmi helyen. A találmány szerinti eljárást részleteiben a következő példákon is bemutatjuk. I. példa 3-Bróm-2,4-difluor-nitro-benzol A. 10 ml tömény HNO3 és 10 ml tömény H2SO4 elegyét hűtés és keverés közben CBeppenként hozzáadjuk 30 g 2,6-difluor-brómbenzol 50 ml tömény kénsavval készített oldatához. A hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 55 °C fölé. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyel szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet jégre öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 31,2 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Op. 50-51,5 °C. Kitermelés 84%. Analízis CeHsBrFíNOj képletre számított: C 30,28; H 0,65; Br 33,57; F 15,96; N 5,89% talált: C 30,34; H 0,98; Br 33,81; F 16,04; N 5,81% 3-Amino-2,6-difluor-bróm-benzol B. 31,2 g 3-bróm-2,4-difluor-nitro-benzcl, 150 ml tömény HC1 és 150 g sztanno-klorid-dihidrát elegyét 60 ®C-ra előmelegített olajfürdőre tesszük. Ezután kis mennyiségű dietil-étert adunk az elegyhez az oldódás elősegítésére. Az egészet 60 °C-on melegítjük 30 percig, majd lehűtjük és utána 1500 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatot 13-as pH-ra lúgosítjuk 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és közí)en a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk külső hűtéssel. Az elegyet háromszor extraháljuk kloroformmal ás az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így 24,7 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Op. 77- -78 °C. Kitermelés 90,5%. Etil-7- b róin-6,8-difluor-4- hid roxi-kino]in-3-karboxilát C. 26 g 3-amino-2,6-difluor-bróm-benzol és 27 g dietil-etoxi-metilén-malonót elegyét keverés közben 150 "C-on melegítjük 1 óra hosszat. Lehűlés után 100 ml Bowtherm „A”-t (kereskedelmi termék, magas forrásponté, közömbös oldószerelegy, amely difenil-éterből és dibenzofuránból áll) adunk az elegyhez és az egészet nitrogéngáz légkörben melegítjük 260 °C-on 1,5 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és 200 ml hexánt adunk hozzá. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 32,32 g krém színű szilárd anyagot kapunk. Op. 285 °C. Kitermelés 78%. Etil-7-bróm-6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát D. 32 g etil-7-bróm-6,8-difluor-4-hidroxi-kinolin-3-karboxilét, 45,1 g jódetén és 50 g vízmentes kálium-karbonét elegyét 450 ml N,N-dimelil-formainidban keverés közben melegítjük 90 °C-on 2 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, vízbe öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szár'ljuk. Ezt a nyers terméket szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk és az eluélést 60:40 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. A terméket fehér színű kristályok alakjában különítjük ei 29,84 g mennyiségben. Op. 153- -155 «0. Kitermelés 86%. Analízis CuIluBrFzNOs képletre számított: C 46,66; fi 3,33; N 3,88% talált: C 46,38; H 3,37; N 3,87% Etil-6,8-difluor-l-etil-7-fenil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Ri=etil, 1L=F, Rs=fenil, Y=etil) E. 1 ml 2,7 mólos 60:30 arányú ciklohexán/dietil-éter eleggyel készített feriil-litium-oldatot 10 ml száraz tetrahidrofuránnal hí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
