195774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új /nem tudom a jel nevét, felsőrészén nyitott nyolcas/-butirolaktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3

195774

4

A találmány tárgya eljárás új fenil- és benzil-i-butirolaktám-származókok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az új fanil- és benzil-helyetteaített i- 5 -butirolaktám-származékok (a továbbiakban clausenamid és származékai) hipoxiától és amnéziától védő hatásúak.

A clausenamidot a Rutaceae Clausens fajba tartozó növényekből izoláljuk.

A Rutaceae Clausens anicatáról leírták, hogy Afrika egyes területein népi gyógyszerként használatos (Mester 1. és munkatársai: Planta Medica 32 (1) 81, 1977]. Azt is közölték, hogy a Clausens indica Oliv, kardi- I •> ovaszkuláris hatású, és hogy a Clausens pentaphalla (Roxb.) DC-ből elkülönített két kumarinszármazék, a Clausinarin A és B spazmolitikus aktivitásúak (Dhan Prakash és munkatársai: Phytochem. 17, 1194 (1978); 70

Aboo Shoeb és munkatársai J. C. S. Chem. Commun. 281, (1978)]. A különböző Clausena fajok gyökereiből, száraiból és más részeiből eddig már körülbell 50 alkotóanyagot különítettek el. Ezek legtöbbje kumarin-, karbazol- 75 és terpénszárraazék. Ezideig összesen kétféle lineáris karbonsavamidot találtak Clausena fajok leveleiben [S. R. Johns éa munkatársai: Aust. J. Chem. 20, 2795, (1967); Dhan Prakash és munkatársai: Indian J. Chem. Sect. B 19B

(12) (1975)].

Úgy találtuk, hogy a Clausena lansium levelei fenil- és benzilcsoporttal helyettesített á-butirolaktámot tartalmaznak két szlereoizomer formában: az (la) képletű clausenamid és az (Ib) képletű vegyület formájában, valamint egy ezekkel szerkezetileg közeli rokonságban lévő biciklusos butirolaktámot is tartalmaznak.

Azt tapasztaltuk, hogy a clausenamid és származékai számos értékes gyógyászati hatással bírnak. E vegyületek szerkezetét kémiai származékképzéssel és spektroszkópiás adatok alapján állapítottuk meg.

A találmány szerint előállított clausenamid-származékok (Id) általános képletében R* jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy R1 és R3 együtt vegyértékkötést alkot, R2 jelentése hirogénatom, hidröxilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom,

R* jelentése hidrogénatom vagy

R3 és R* vegyértékkötést alkot vagy R2 és R3 együtt oxocsoportot alkot.

Az alkanoilcsoport helyettesítők közül előnyös az acetilcsoport.

Az (Id) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és a többi

helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.

Az előzőekben említett, a Clausena lansium leveleiből izolálható vegyületek az (la),

35

40

45

50

no

(Ifc), illetve (Je) képletben bemutatott szerkezetűek. A vegyületek térbeli szerkezetét röntgensugár kristály-diffrakcióval igazoltuk.

A találmány szerint az (la) képletű clausonamidot. az alábbi eljárással izoláljuk:

a) a Clausena lansium leveleit forrásban lévő vízzel kezeljük;

b) a tömény vizes extraktumot abszorbenssel, például sziiikagéllel, alumínium-oxiddal, homokkal, cellittel, cellulózzal vagy poliamiddal keverjük össze;

c) azt abszorbenst szerves oldószerrel, például kloroformmal, etil-acetáttal, éterrel, metilén-kloriddal vagy etilén-kloriddal, előnyösen kloroformmal extraháljuk;

d) a szerves eluátumot betőményitjük és

e) a kapott koncéntrátumot hideg 1-6 Bzénatomos alkohollal vagy 2-6 szénatomos ketonnal, például metanollal mossuk.

A találmány körébe tartozik még az (le} képletű vegyület előállítási eljárása is, amely a következő lépésekből áll:

a) a Clausena lansium leveleit forrásban lévő vízzel kezeljük;

b) a tömény vizes extraktumhoz híg savai, például hidrogén-kloridot adunk;

c) a felülúszót kationcserélő gyantán, előnyösen IP-formában lévő gyantán engedjük át;

d) a gyanát bázissal, előnyösen vizes ammóniával kezeljük;

e) a gyantát szerves oldószerrel, például éterekkel kloroformmal, metilén-kloriddal, 1-6 szénatomos alkoholok ecetsav-észterével, vagy 2-6 szénatomos ketonokkal, előnyösen dietil-éterrel kezeljük;

f) a kapott tömény extraktumot szilicium-dioxidon vagy aluminium-oxidon kromatografáljuk kloroform, metilén-klorid-éter, vagy kloroform-metanol elegy eluenskénl való alkalmazásával

éti

gl az (Ic) vegyülelnek megfelelő 'Rj-értékű eluátumokat (szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával Rf=0,80) összegyűjtjük és besűrítjük.

A találmány körébe tartozik az (1b) képletű vegyület izolálási eljárása is, amelyet a következő módon végzünk:

a) Clausena lansium leveleit forrásban lévő vízzel kezeljük;

b) a vizet lepároljuk az extraktumról és a visszamaradó anyagot híg savban, például hidrogén-kloridban oldjuk;

c) a felülúszót a kationcserélő gyantán, előnyösen H'-forinájú gyantán engedjük át;

d) a gyantái, bázissal, például vizes ammóniával kezeljük;

e) a gyantát szerves oldószerrel, például éterekkel, kloroformmal, metilén-kloriddal, 1-6 szénatomos alkoholok ecetsav-észterével vagy 2-6 szénutoinos ketonokkal extraháljuk;

f) a tömény extraktumot szilíoium-dioxidon vugy aluminium-oxidon kromatografáljuk,

3