195770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-amino-etil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195770 12 A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, így metanolban, etanolban, vizes metanolban, dioxánban, tetrahidro-furánban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen vízmentes savmegkötőszer, igy kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenléltében - a trietilamin oldószerként is szolgálhat - célszerűen 25 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Végül az alkalmazott védőcsoportnak a kívánt esetben való lehasitásét vagy a kapott (I) általános képletű észternek a megfelelő karbonsavvá való átalakítását előnyösen hidrolízissel végezzük el, vizes oldószerben, például vízben, vizes izopropanolban, vizes tetrahidro-furánban vagy vizes dioxánban sav, így sósav kénsav jelenlétében, vagy bázis, így nátrium- vagy kálium-hidi-oxid jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A benzilcsoport lehasitását azonban előnyösen hidrogenolizissel végezzük, például hidrogénnel katalizátor, igy palládium/szén katalizátor jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben a reakcióelegyhez savat, igy sósavat adva, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1 bártól 7 bárig, előnyösen 3 bártól 5 bárig terjedő hidrogénnyomáson, i.) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében E az oc-helyzetben adott esetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált alkoxi-karbonil-metilén-karbonilcsoportot jelent (XIII) általános képletű acetofenont - a képletben Ri, R2, A és B jelentése a fenti, és Rs hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent - bázis jelenlétében dialkil-karbonáttal reagáltatunk. A reakciót bázis, így kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében és oldószerben, így toluolban hajtjuk végre, előnyösen azonban az alkalmazott dialkil-karbonát feleslegében, 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 75 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott, karboxicsoportot is tartalmazó (I) általános képletű új vegyületeket végül kivánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sóikká, és főleg gyógyszerészeti célra fiziológiásán elfogadható sóikká átalakítjuk. Erre a célra bázisként szerepelhet pédául a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanol-amin, dietanol-amin és a trietanol-amin. A kiindulási vegyületekként használt (II) - (XIII) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatok. A kiindulási vegyületekként használt (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-acil-amino-alkil-fenílvegyületekből nyerjük Friedel-Crafts acilezéssel, az ezt követő dezacilezéssel és adott esetben az ezt követő redukcióval, hidrolízissel és/vagy észteresitéssel. A kiindulási vegyületekként használt (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő aminovegyületnek a megfelelő szulfonil-halogeniddel való reakciójával állítjuk elő. Mint mér az elején említettük, az új vegyieteknek és fiziológiásán elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett ad iiciós sóiknak értékes framakológiai tulajdonságaik vannak, főleg trombózis elleni és a vérlemezkék - trombociták - aggregációját gátló hatásuk. Ezenkívül gátló hatásúak a tumoráttételek kialakulására is, és thromboxanantagonisták. Ezenkívül az (I) általános képletű piridazinonszármazékoknak gátló hatásuk van a foszfodiészteráz enzimre. Biológiai tulajdonságaikra nézve például a következő (I) általános képletű vegyületek A = 3-[4-(2-{4-Klór-benzolszulfonil)-amino-etil)-benzoil]-propíonsav B = 3-[4-(2-Benzolszulfoníl-amino-etil)-benzoil]-propionsav-/l-metoxi-etilészter C = 6-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-fenil]-4,5-dihidro-piridazin-(2H)-3-on D = 6-[4-(2-(p-Toluolszulfonil)-amino-etil)~ fenil]-5-metil-4,5-dihídro-piridazin-(2H)-3-on E = 6-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-piridazin-(2H)-3-on F = 3-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-benzo-il j-propionsav a következő módon vizsgáltuk: 1. Trombózis elleni hatás Módszer A trombociták aggregációját Born és Cross módszerével [J. Physiol. 170„ 397 (1964)] vizsgáltuk egészséges személyek trombocitákban gazdag vérplazmáján. A véralvadás meggétlására a vérhez 3,14%-os nétríum-citrét oldatot adtunk 1:10 térfogatarányban. Kollagén által indukált aggregáció A vérlemezkeszuszpenzió optikai sűrűségcsökkenésének lefutásét az aggregációt kiváltó vegyület hozzáadása után fotometriásan mértük és regisztráltuk. A sűrűségi görbe hajlásszögéből lehet az aggregéciós sebességre következtetni. A görbének az a pontja, amelynél a legnagyobb a fényéteresztőképesség, az .optikai sűrűség* kiszámítására szolgál. A kollagén mennyiségét a lehető legkisebbre választottuk, de legalább akkorára, hogy a reakció lefutása irreverzibilis legyen. A vizsgálathoz a müncheni Hormonchemie cég által kereskedelmi forgalomba hozott kollagént használtuk. A plazmát a kollagén hozzáadása előtt, 37 °C-on a vizsgálandó vegyülettel mindig 10 percig inkubáltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
