195770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-amino-etil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 195770 30 [4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-benzoil]--ecetsav-etilészter 24,7 g (0,22 mól) kálium-terc-butilétnak 50 ml dietil-karbonóttal készült szuszpenziójét keverés közben, gyenge vákuumban 80-90 °C-ra melegítjük. Ehhez a szuszpenzióhoz adjuk aprónként 29,8 g (0,098 mól) 4-(2- -benzolszulfonil-amino-etil)-acetofenonnak 200 ml dietil-karbonóttal készült szuszpenziójót. A reakció közben keletkező etanolt folyamatosan ledesztillóljuk. 5 óra múlva 80-90 °C-on és 12 Hgmm nyomóson lehajtjuk az összes dietil-karbonátot, a desztillációs maradékot jeges vízben oldjuk, és megsavanyítjuk. A reakcióterméket éterrel extraháljuk, mossuk és szárítjuk. Bepárlás után a maradékot etanolból kétszer átkristályositva 14,3 g cim szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 39%). Olvadáspontja: 80-82 °C 47. példa 48. példa 6-[4-(2-BenzolszuIfonil-amino-etil)-fenil]-piridazin- (2H )-3-on 5,4 g (0,015 mól) 3-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-benzoil]-akrilsavat és 4,1 g 99%-os hidrazin-hidrátot 15 ml jégecetben egy óra hosszat forralunk. A víz hozzáadására kivált reakcióterméket kloroformmal extraháljuk, és kloroform/etanol elegyből majd n-butanolból végzett ótkristólyosítással tisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 11%). Olvadáspontja: 168-170 °C 49. példa 4-Hidroxi-4-[4-(2-benzolszulfonil-amino-etil)-fenil]-krotonsav 7,2 g (0,02 mól) 3-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-benzoil]-akrilsavat 30 ml IN nátrium-hidroxid oldattal oldatba viszünk, és az elegyhez 0,4 g (0,01 mól) nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet egy óra múlva meg savanyítjuk, és a kivált reakcióterméket etil-acetóttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot Kieselgelen, 1,2-diklór-etán/etanol = 50 : 1 futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. így lassan dermedő olajként 3,2 g cim szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 44%) Rf értéke: 0,3 (Kieselgel-Polygram lemezen, futtatószer: l,2-diklór-etán(etil-acetát) jégecet=100:30:5) 16 3-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-benzoil ] - p ropio n sa v 71,2 g (0,543 mól) vízmentes aluminium-kloridnak 250 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójába erős keverés közben 26,7 g (0,267 mól) borostyánkősavanhídridet, majd 46,5 g (0,178 mól) benzolszulfonsav-N-(/3-fenil-etil)-amidot adunk. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 75 ml koncentrált sósavval és jéggel elbontjuk, és az oldószert vízgőzzel lehajtjuk. A termék kristályosán válik ki, amit leszívatás, mosás és szárítás után 300 ml etanolból átkristályosítunk. így 42,7 g cim szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 66%). Olvadáspontja: 152-154 °C 50. példa 51. példa 3-[4-(2-Benzolszulfonil-amino-etil)-benzoil]- propionsav 7,7 g (0,03 mól) 3-[4-(2-Amino-etil)-benzoilj-propionsav-hidrokloridnak 25 ml piridinnel készült szuszpenziójához 100 mg 4-dimetil-amino-piridint, majd 7 g (0,04 mól) benzolszulfonsavkloridot adunk. A reakcióelegyet 2 óra múlva jeges vízzel hígítjuk és megsavanyitjuk. A kivált reakcióterméket leszívatva és etanolból átkristályositva 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 50%). Olvadáspontja: 151-153 °C Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: I. példa Tabletták, egyenként 100 mg 6-[4-/2-benzolszulfonil-amino-etil/-fenil]-4,5-dihidro-piridazin-(2H)-3-on hatóanyagtartalommal Összetétel: 1 tabletta tartalmaz: Hatóanyag 100.0 mg Tejcukor 80.0 mg Kukoricakeményítő 34.0 mg Polivinil-pirrolidon 4.0 mg Magnézium-sztearát 2.0 mg 220.0 mg Előállítás: A hatóanyagot, a tejcukrot és a keményítőt összekeverjük, és a polivinil-pirrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesitjük. A nedves masszát 2,0 mm lyukbőségü szitán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
