195764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karnitin-nitril-klorid előállítására
1957G4 4 Jelen találmány tárgya eljárás (-1-karnitin-nitril-kloríd előállítására. Mivel a szabad karnitin racemáthasítása a szabad savcsoportok csekély stabilitása miatt nehézséget okoz, ezért a racemáthasításhoz többnyire a karnitin nitriijeit vagy amidjait használjuk. Ismert például a 23 217. számú német szabadalmi leírásból, hogy a karnitin-nitril-klorid ezüst-oxiddal végzett kezeléssel hidroxiddá, vagy ezüst-karbonátos kezeléssel karbonáttá alakítható, optikailag aktiv savval pedig diasztereomerré alakítható, amelytől a megfelelő diasztereomert elválasztják és ebből a kívánt karnitin-származékot izolálják. A 660 039. számú belga szabadalmi leírás szerint karnitin-amid-hidrokloridból indulnak ki amelyet kámforsavval ezüst(I)-nitrát jelenlétében diasztereomer keverékké alakítanak át. A megfelelő diasztereomert ismét elválasztják és elbontják. Ezeknek az eljárásoknak sok hátránya van. Ezek közé tartozik a nagy mennyiségben keletkező, nehezen elválasztható sószennyeződések, amelyek megnehezítik a racemáthasitást, valamint számos reakciólépés szükséges, hogy a racemáthasitáshoz a megfelelő karnitin-amidot illetve karnitin-nitrilt előállítsuk, és mindez túlságosan költségessé teszi a technikai alkalmazást. Ezek a nehézségek még fokozódnak, hiszen az ezüst-só alkalmazása miatt fénykizárással kell dolgozni, hogy a reakciótermék feketedését elkerüljük. Jelen talámány célja, hogy ezeket a hátrányokat kiküszöböljük és olyan eljárást javasoljunk, amely lehetővé teszi, hogy egyszerű módon (-)-karnitin-nitril-kloridot állítsunk elő. Ezt optikailag aktív di-(3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium)-tartarát alkalmazásával érjük el. A (-)-karnitin-nitril-klorid előállításához di— [ (-)-3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium)- L-(+)-tartarátot (COP tartarátot) alkalmazunk. Ezek a vegyületek újak és szerkezetüket az (I) képlet adja meg. A COP-tartarátot többféleképpen előállíthatjuk. A COP-tartarátot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy vagy a racém 3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium-kloridot alakítjuk át L-(+)-borkősavval célszerűen trialkil-aminok jelenlétében, vagy az L-(+)-borkősavat reagáltatjuk trimetil-aminnal és ezután átalakítjuk epiklórhidrinnel. Ha az első módszer szerint járunk el, akkor először a racém 3- -klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium-kloridot állítjuk elő epiklórhidrinből és a trimetil-aminból és ezt alakítjuk át L-(+)-borkősavval trialkil-aminok jelenlétében a COP-tartaráttá. Trialkil-aminként előnyösen alkalmazhatjuk a 2-12 szénatomos trialkil-aminokat, így például a trietil-amint, a tributil-amint, a tripropil-amint, a trípentil-amint, a trioktilamint. Előnyösen alkalmazzuk a tríbutíl-amint. A COP-tartarátot kristályosítással választjuk el a diasztereomerjétől. A COP-tartarát találmány szerinti előállításához a továbbiakban megadunk egy előnyös kivitelezési formát. 1 mól jobbra forgató borkósavból kiindulva a diasztereomer keverék előállításához célszerűen 1,6-3 mól, előnyösen 1,8-2,5 mól tri-n-butil-amint • átalakítunk célszerűen 1,6-3 mól, előnyösen 1,8-2,2 mól racém 3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium-kloriddal. Előnyösen víz és/vagy vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében dolgozunk, így például metilén-klorid, kloroform - miközben a hőméréséklet 0-30 °C, előnyösen 15-25 °C. A tri-n-alkil-amin-hidrokloridot közömbös oldószerrel - így például metilén-kloriddal, kloroformmal - végzett extrakcióval elválasztjuk, majd miután a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároltuk, előállítjuk a kívánt izomert frakcionált kristályosítással. A diasztereomer keveréket célszerűen feloldjuk oldószerben, így például vízben vagy kis szénatomszámú alkoholban, így például metanolban, etanolban, előnyösen metanolban. A kívánt izomernek a COP-tartarátnak a kristályosítását úgy valósítjuk meg, hogy célszerűen hígitószert, előnyösen acetont adunk hozzá. Egy másik módszer szerint úgy járunk el, hogy először az L-(+)-borkősavat, amelyet vízben feloldunk vagy alkoholban, célszerűen metanolban vagy etanolban szuszpendálunk, majd trimetil-aminnal semlegesítünk, és a közbenső termékként keletkező di-(trimetil-ammóni um)-tartarétot epiklórhidrinnel 17-30 °C hőmérsékleten átalakítjuk a kívánt COP-tartaráttá és ennek diasztereomerjévé. A találmány szerinti COP-tartarát előállításának egyik előnyös kivitelezési formája a következő: 1 mól L-(+)-borkösavból indulunk ki, ezt 200-250 g vízben feloldjuk vagy kis szénatomszémú alkoholban szuszpendáljuk, hozzáadunk 0-30 °C hőmérsékleten 1,6-2,5 mól trimetil-amint, előnyösen 1,8-2,1 mól trimetil-amínt. Az oldat pH-ja célszerűen 6,5-7,5. Ezután hozzáadunk célszerűen 1,6-3 mól epiklórhidrint és a hőmérsékletet 15-30 °C-on, előnyösen 20-28 °C-on tartjuk. Ha vizet alkalmazunk, akkor egy vizes fázis keletkezik. A víz elpérologtatása után, amelyet célszerűen vákuumban végzünk, olajos maradékot kapunk, amelyből szerves oldószeres, célszerűen metanol/aceton-os kezeléssel kikristályosítjuk a kívánt COP-tartarátot és elválasztjuk. Ha alkohollal, így például metanollal, etanollal dolgozunk, akkor a kívánt COP-tartarát kiválik és elválaszthatjuk. A COP-tartarát előállításának másik módszere szerint először előállítjuk a bórkősav ezüst-sóját ezüst-nitráttal és alkéli-tartarát-5 J0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
