195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 195760 3 A találmány az (I) általános képletű új, helyettesített benzofenon-Bzármazékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben Ph jelentése helyettesi totlen vagy helyettesített fenilc8oport és R szabad, észterezett vagy amidéit karboxilcsoportot jelent. A helyettesített fenilcsoport például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkil-lio-CBoportial, halogénalommal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-cBoporttal és/vagy cianocBoporttal helyettesített, mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport lehet. Észterezett karboxilcsoport alatt egy rövidszénláncú alifás alkohollal észterezelt karboxilcsoportot, mint pl. valamilyen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot értünk. Az amidóit karboxilcsoport aminocsoportként helyettesítetlen aminocBoportot tartalmaz és ennek megfelelően a jelentése karbamoilcBoport. A fentiekben és a későbbiekben is a „rövidszénláncú" jelzővel ellátott szerves csoportok és vegyületek alatt olyanokat kell érteni, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. A rövidszénláncú alkilcBoport például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. A rövidszénláncú alkil-tio-csoport például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-CBoport, butil-tio-csoport, izobutil-tio-csoport, szek-butil-lio-csoport vagy terc-bulil-tio-csoport. A halogénalom például legfeljebb 35-ös atomszámú, vagyis fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet. A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, butil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, szek-butil-oxi-karbonil- vagy lerc-butil-oxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül különösen a gyógyszerészeti szempontból alkalmas bázisokkal képezett sókat emeljük ki. Ilyenek például a periódusos rendszer la, Ib, Ila és Ilb csoportjába tartozó fémekkel alkotott, nem toxikus fémBÓk, példának okáért az alkálifémsók, mint például a nátriumsók vagy a káliumsók, az alkáliföldféra-BÓk, mint például a kalciumsók vagy a magnéziumsók, továbbá a rézsók, az alumíniumsók és a cinksók, valamint az aramóniurosók, melyeket ammóniával vagy szerves arainokkal képezhetünk. Ez utóbbiakra példaképpen az adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alifás aminokat, így a mono-, di- vagy tri-{rövidazónláncú)-alkil-aminokat, mint például a metil-amint, az etil-amint, a dimelil-amint és a dietil-amint, illetve a mono-, di- vagy tri-f hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-aminokat, mint pl. az elanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, a IriBZ-(hidroxi-metil)-amino-metánt és a 2-hidroxi-terc-butil-amint, továbbá az N-[hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-N,N-di-(rővidszénléncú)-alkil-aminokat és az N-(polihidroxi-(rövidszénlé ncú )-alkil ]-N- (rövidszénláncú )-alkil-aminokat, mint pl. a 2-(dimetil-amino)-etanolt, valamint a D-glükamint nevezzük meg. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek közül különösen kiemelkedő és kifejezett antinociceptiv hatásukat, a prosztaglandin-szintézisre kifejtett gátló hatásukat, valamint nagy mértékű gyulladásellenes (antiinflammalóriku8) hatásukat említjük meg. így például in vivo a fenil-p-benzokinon által indukált „writhing-teszt"-ben egereken [a módszert láBd: J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959)], ugyanúgy az ecetsavval indukált „writhing-leszt"-ben egereken kb. 1,0 mg/kg vagy ennél magasabb orális dózis esetén, továbbá a patkányokon karragénnel mesterségesen létrehozott lábödémB-tesztben ób az úgynevezett adjuváns-artritisz-tesztben 1 mg/kg vagy ennél nagyobb, illetőleg 0,1 mg/kg vagy ennél nagyobb orális dóziB esetén hatásosnak bizonyultak. Az új vegyületek in vitro kb. 0,1 /umól/liter vagy ennél magasabb koncentrációban kifejezetten gátolják a prosztaglandin szintézisét arachidonsavból; a kísérleti körülményeket lásd: Prostaglandins, 7, 123 (1974). Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik ennélfogva kiválóan megfelelnek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, melyeket fójdalmas-gyulladásoB betegségek, elsősorban reumatikus megbetegedések, Így példávil krónikuB izületi gyulladás kezelésére lehel használni. Olyan vegyületek, amelyek az említett hatásspektrummal rendelkeznek, és szerkezetűk hasonlít az (I) általános képletű vegyületekéhez, nem ismeretesek. Legközelebbi származékokként az aromás gyűrűben aroilcsoporttal helyettesített indán-l-karbonBav-származékok tekinthetők, Így például a 2 505 106 bz. NSZK-beli nyilvánosBégrahozatali iratban szereplők, ezek a vegyületek azonban az (I) általános képletű vegyületek gyűrű-vázától teljesen eltérnek. A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek bázisokkal képezett sóik, főleg gyógyszerészeti szempontból alkalmas bázisokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozik, ahol Ph helyelteBÍtetlen, vagy rövidszénláncú alkilcsoporltal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport és R jelentése karboxilcsoport, valamilyen rövidszénláncú alkifáB alkohollal észterezett karboxilcsoport, vagy karbamoilcsoport. A találmány mindenekelőtt az olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
