195731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil N-(hiroxi-etil)-nikotinamido-nitrát készítmények előállítására
4 195731 5 A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa Egy rész N-(2-hidroxi-etil)-nikotinamido-nitrát-észtert (nikorandil) kilenc rész, nedves eljárással sugármalomban előállított mannit részecskékkel (átlagos méret 3 pm) keverünk össze. A keveréket statikusan tablettákra préseljük (átmérő 10 mm, tömeg 300 mg), mely tablettáknak a szilárdsága kb. 10 kg, mint azt egy automata szilárdságmérő készüléken mértük (Okada Seiko K.K.). További tablettákat állítottunk elő ugyanezzel az eljárással, de nem elporitott mannit port alkalmaztunk. A kétfajta tablettát 50 °C hőmérsékleten egy exszikkátorban szilikagél jelenlétében tároltuk. Az 1. táblázat szerinti eredmények a tablettában lévő nikorandil maradék mennyiségét mutatják a kiindulási tömeg százalékában számítva. 1. táblázat Tárolási idő (nap) találmány szerinti eljárással előállított 4 7 10 14 tabletta összehasonlító 98.8 96.5 93.7 88.3 tabletta 96.7 88.3 80.2 65.0 2. példa A következő összetételű tablettát állítottuk elő: nikorandil 10 mg laktóz 89.5 mg kalcium-sztearát 0.5 mg Összesen: 100.0 mg 268,5 g laktózt sugármalomban (a Seishin Kigyo K.K. FS-4 számú modellje) 5 pm átlagos részcskeméretre őröltünk, majd egy morzsába tettük és vízzel elkevertük. Az elkevert laktózt egy 0,47 mm-es szitán szitáltuk keresztül és 50 °C-on tartottuk 3 órán keresztül. A megszáritott részecskéket egy 0,47 mm-es szitán keresztülvezetve laktóz granulátumokat állítottunk elő. 30 g nikorandilt, a 268,5 g laktóz granulátumot és 1,5 g kalcium-sztearátot egy polietilén táskában összekevertünk. Egy 7 mm átmárójü sima felületű préselőelemekkel ellátott préselőgépben (Okada Seiko K.K. N-20 számú modell) az összekevet port 0,6 tonna, 0,9 tonna és 1,2 tonna nyomáson összepréseltük és így 100 mg tömegű tablettákat állítottunk elő. Ugyanilyen körülmények között összehasonlító tablettákat állítottunk elő a fenti módon, azzal a különbséggel, hogy a laktóz részecskék helyett (melyek átlagos szemcsemérete 5 pm volt) nem összetört laktóz részecskéket (átlagos szemcseméret 100 pm) alkalmaztunk. A kétfajta tablettát üvegedényekbe helyeztük egy szárítószer jelenlétében; az edényt alaposan lezártuk és 50 °C hőmérsékleten 10 napig tartottuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, ahol a tabletta stabilitást a nikorandil maradék mennyiségének a kezdeti tömeghez viszonyított aránya mutatja. 2. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) 0.6 ton- 0.9 ton- 1.2 tonna na na A találmány szerinti eljárással előállított tabletta összehasonlító 92.8 92.5 91.8 tabletta 88.4 83.2 77.2 3. példa A kővetkező összetételű tablettát állítottűk elő: nikorandil 10 mg mannit 84.5 mg karboxi-metil-cellulóz kalciumsója 5 mg magnézium-sztearát 0.5 mg Összesen: 100.0 mg 253,5 g mannitot egy sugármalomban (a Seishin Kigyo K.K. Fs-4 számú modellje) részecskékre törtünk, majd a 3 pm átlagos méretű szemcséket egy mozsárba tettük és vízzel elkevertük. A vizes mannitot 0,47 mm-es szitán szitáltuk keresztül és 50 °C-on 3 órán keresztül tartottuk. A megszáritott mannit részecskéket egy 0,47 mm-es szitán szitáltuk keresztül, hogy mannit granulátumot állítsunk elő. 30 g nikorandilt, 253,5 g mannit granulátumot, 15,9 g karboxi-metil-cellülóz kalciumsót és 1,5 g magnézium-sztearátot egy polietilén zacskóban összekevertünk. 7 mm átmérőjű egyenes felületű nyomóelemekkel felszerelt préselögépben (az Okada Seiko K.K. N-20 számú modellje) az ősszkevert port 1,2 tonna nyomóerővel tablettává préseltük. A tabletták tömege 100 mg volt. Összehasonlító tablettákat állítottunk elő ugyanilyen körülmények között azzal a kivétellel, hogy az összetört mannit helyett, melynek részecskemérete átlagosan 3 pm volt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
