195728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil szuszpenziók készítésére alkalmas szárazanyagok előállítására
2 195728 3 A találmány stabil ezuszpcnsiók előállítására alkalmas szárazanyagok - amelyek hatóanyagként 4-htdroxi-4-andros*tén-3,17-diont vagy 4-ocil-oxi-4-and tosztén-3,17-dionokat tartalmaznak - előállítási eljárására vonatkozik. H. Sucker, P. Fueha ás P. Speiser szerint [lásd: Pharmazeutische Technologic (1978), G. Thieme kiadás, Stuttgart, 616. oldal) a szteroidvegyAleteket tartalmazó vizes szusspenziök, igy különösen az injekciós úton beadható S2uszpenziók, például egy nedvesitószert tartalmaznak alacsony koncentrációban (igy például 0,1-0,5 tag/ml poliszorbátot vagy 0,13 mg/ml diók til-nátrium-szulfoszukcinátot) azuszpenzlós segédanyagként; tartalmaznak továbbá egy védőkoUoidot, mint például nátrium-karbon-metü-cellulózt vagy metii-ceUulóxt, valamint egy peptizátort, mint például foszfátpufíert. Ismert ténr azonban, hogy ezeket a segédanyagokat nagyon szók határértékek közötti mennyiségben kell adagolni ahhoz, hogy a szuszpenzió fizikai stabilitása kielégítő maradjon. Amennyiben az összetétel kívül van esen a szűk és optimális intervallumon,' úgy fennáll a veszélye annak, hogy bekövetkezik a azuszpendált hatóanyag kristályainak megnövekedése, vagy annak, hogy a szuszpendált hatóanyag túl korán kiülepedik és bizonyos idő elteltével már nem lehet felráeássel homogén szuszpenzióba vinni ia igy a szuszpenzió többé már nem felel meg a Remington [Pharmaceutical Sciences (1980), (A. Osol), 1457. oldal] szerinti ideális követelményeknek. Reális társadalmi Igény mutatkozott olyan stabil vizes szuszpenziók készítése iránt, melyek a fentiekben felsorolt hátrányos tulajdonságoktól mentesek. Ezen túlmenően fennáll s gyógyító orvostudomány részéről a cseppek alakjában elkészített stuSZ- penziók iránti igény ia, minthogy a betegek sok esetben könnyebben beveszik a cseppeket, mint a kapszulázott készítményeket vagy a tablettákat. Különösen az injekciós úton headható szuszpenziókat pedig bármilyen állapotban lev& betegnek be lehet parenterálisan adni. Sikerült liofüizálással stabil szuszpenziól; előállítására alkalmas olyan szárazanyagokat és ezekből stabil szuszpenziókat, különösen hatóanyagként 4-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont vagy 4-acü-oxi-androsztén-3,17- -díonoket tartalmazó injekciós szuszpenziókat kapnunk, melyekre jellemző, hogy nedv esi tőszerként és a szuszpendáló közeg viszkozitásának növelésére legalább egyféle fozxfolipidböl és legalább egyféle polietiléngliWolból álló kombinációt tartalmaznak, melyben a nevezett komponensek aránya 1:1 és 1:10 között van-Megállapítottuk, hogy a foszfolipid/polietilénglikol kombinációban ezen anyagok aránya - meglepő módon - Igen nagy jelentőségű a liofilizáláeaal előállítható c* stabil szuszpenziók készítésére szolgáló szárazanyagok szempontjából. Ez arány a fősz foil pld ékből és polictilénglik ólukból álló kombinációban különösen 1:1 és 1:5,0. legelőnyösebben azonban 1:1 és 1:3,0 között van. A polietiléngliköllal való kombinációban ncdvesitőszeiként az alábbi foszfolipidek használata jón szóba a találmány megvalósításánál: foszfatidil-kolinból. foszfatldll-ttanol-aminbcl, M-acil-foszfstidil-atanol-aminból vagy foszfatidil-inozitból álló keverékek, különösen az olyan foszfolipidak, melyekben a foszfaüdil-kclin részaránya 30-98% között van. igy például a kereskedelemben kapható termékek közül az alábbiakat lehet használni: Fos sfatld 11- kolln-tartalom Márkanév kb. 45* Epikuron 145* Lipoid S45* 80-85X Epikuvon 170* Lipoid E80* 90-98* Epikuron 200* Lipoid S100* Mindenekelőtt azonban a különféle foszfolipidck kombinálása bizonyult igen alkalmasnak. A találmány szempontjából igen lényeges e poliétiU-nglikol helyes ai«gvi.L»sztása. Azt találtuk ugyanis, hogy a kitűzött célt - vagyis a szuszpenzió kívánt stabilitását - csakis akkor érjük el, he lehetőleg nagyobb molekuUsúlyú polietilén glikolt használunk. Különösen jól reprodukálható eredményeket kapunk, ha kizárólag szilárd halmazállapotú és ÍOOO-GOOO közötti molekulasúlyú polietilénglikololtal alkalmazunk. A szuazpenziók, különösen a 4-liidrosl-4-androsztén-3,17-diont tartalmazó szuszpenziók elóállitásához előnyöeen 3000-4000 közötti molekulasülyú polietilénglikolokat használunk. Ezen szilárd polietilénglikolok használata következtében a szu&2penziós közeg viszkozitása kissé megnő, ami a hatóanyag szuszpendálhatósógát javítja és emellett az ilyen poliéülénglikalok még vizképzőként is szolgálnak a rákövetkező liofilizálási (fagyasztva szárítási) művelet Sörén. A megadott molekulasülyú, szilárd polietilén# likolok különféle megjelöléssel kereskedelmi forgalomban vannak; ilyen például a PolygHkol vagy a Carbowax 1000*, 1500*, 3000*. 4000«, vagy 6000*. Még a szakemberek számára sem volt előre látható, hogy a fentiekben megadott kombinációs tartományon belüli foszfolipid/ /polietilénglikc.1 kombinációban az átlagos molekulasúly ilyen nagy mértékben befolyásolja majd a szuszpenzió fizikai stabilitását. Miként azt már említettük, a kétféle segédanyag kombinálásival olyan szuezpenziós közeg jön létre, melynek viszkozitásé kissé megnovekedétt és amelyben a különféle kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
