195670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteriod [2,3-d] izoxazolok előállítására
1 195 670 2 A találmány tárgya új eljárás a/. /!/ általános képletíí szteroid [2,3-d| izoxazolok előállítására. Az /I/ általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilesoport. A ve gyűl etek a gyógyászaiban széles körben alkalmazhatóak, és főként terápiásán hasznos endokrinológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Előállításukat a 3,135, 743 és 4.055,562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a .!. Med. Clicm. 6.1—9 (1963) cikke ismertetik. A 4,055,562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pl. olyan /I; általános képletíí vegyületek előállításút közli, melyben R jelentése ctinil-, vagy 1-propinilcsoport. A szabadalmi leírásban ismertetett eljárás értelmében ezeket a vegyöleteket úgy állítják elő, hogy a 17-oxo-andros/t-; én [2,3 d] izoxazolt ctinilvagy 1-propinil-magnézimn-lialogerúddel /CM ~ C-MgX; CH3-C ^ C-MgX/' illetőleg ctinil-, vagy 1-propinil-lítiummal ,/HC= CLi; CH3-C ^ C-Li/ reagáltatják inert oldószerben, vízmentes körülmények között. Az etinil-magnézium-halogeniddel végzett reakciót szobahőmérsékleten végzik. A reakció kitermelése alacsony, pl. a 17a-etinil-17j3-hidroxi-androszt-4-cn f'2,3—d] izoxazolt 41,47í-űs nyeredékkel állítják elő. Ha ehhez hozzávesszük, hogy a 17-oxo-androszt-4-én [2,3-dj izoxazolt a megfelelő 170-hidroxi-izoxazolból 33%-os kitermeléssel nyerik [ J.Med.Chem. 6, 8 (1963) ], akkor a 17ai:in-17p-hidroxi-androszt4-én [2,3—d] izoxazol mindössze 15,7%-os összkiícmielcssei állítható elő a 17 /3-hidroxi-androszt-4-én [2,3 -d] izoxazolból. Az etinil-lítiummal végzett ctinilezés nyeredéke lényegesen jobb /73,4%/, a két lépés együttes kitermelése azonban ebben az esetben is alacsony /24,5'a/. E kiviteli mód hátránya az ipari megvalósítás szempontjából előnytelen —70 °C-os reakcióhőmérsékleten, a nehezen kezelhető, kényes reagens /butil-lítiumból előállított etinil-lítiuni/alkalmazása, valamint a végtermék tisztításának bonyolultsága. A 3,135.743 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a J.Med.Chem. 6, 1-9 (1963) cikkében ismertetett eljárás szerint az /!/ általános képletíí szteroid-izoxazolokat oly módon állítják elő, hogy a /II/ általános képletíí, — mely képletben Rjelentése a fenti — 2-/hidroxi-metiIén/-3-oxo-szteroidokat legalább egy mólekvivalens mennyiségű hidroxil-aminnal, vagy annak savaddíciós sójával, 50—150 °C közötti hőmérsékleten, inert oldószerben reagáltatják. A /II/ általános képlctű 2- /hidroxi- metilén/ -3- oxo-szteroidok a megfelelő 3-oxo-szteroidokbói állíthatók elő etilformiáttal való kondenzációjuk útján, vízmentes közegben, erős bázis mint pl. alkálifém-alkoholát,- amid, vagy -hidrid jelenlétében. Fenti irodalmak kitanítása szerint, hidroxil-aminnak, vagy savaddíciós sójának 2-/hidroxi-metilén/-3-oxo-szteroidokkal történő reakciója két izomer izoxazol-származék keletkezéséhez vezethet, nevezetesen a szteroid [2,3 -d]-izoxazoiokhoz és a szteroid [3,2—c] izoxazolokhoz. Az előállítani kívánt szteroid [2,3-d] izoxalok akkor keletkeznek, ha a kondenzációt gyenge sav jelenlétében végzik hidroxil-aminnal, illetőleg gyenge savval alkotott addíciós sójával kis szénatomszámú alkoholokban, vagy kis szénatomszámú alifás karbonsavakban, vagy ezen oldószerek elegyében, erős sav jelenlétének kizárásával. Erős savak jelenlétében végezve a kondenzációt az /!/ általános képlctű szteroidok 17-helyzetű tcrcier-hidroxi csoportja erőteljesen dehidratálódik, majd a dehidratálódást a szteroidváz mélyreható átrendeződése kíséri. Ma tehát reaktánsként hidroxil-amin-hidrokloridot alkalmazunk, akkor valamely erős bázisnak gyenge savval alkotott sóját, pl. kálium- vagy nátrium-acctátot kell a rendszerhez adni kb. ekvivalens mennyiségben a sósav közömbösítésére, ily módon átalakítva a hidroxit-amint gyenge savval képzett sójává Ma viszont a 2-/hidroxi-mcti!én/-3-oxo-szteroidokat hidroxil-aminnal. vagy savaddíciós sójával bázis, pl. piridin jelenlétében kondenzálják, elsősorban a nem kívánt izomerek, azaz a szteroid [3,2 -c| izoxazolok keletkeznek, a szteroid [2,3 d] izoxazolok mellett. Az izomer i/.oxazol-keverckeket nem lehet direkt módszerekkel, mint pl. kristályosítással vagy kromatogralalással egymástól elválasztani. Elválasztásuk csak kémiai módszerekkel történhet, pl. erősen bázisos körülmények között, amikor is a szteroid [2,3-d] izoxazol 2a-ciano-3-oxo-szteroiddá alakul, tehát mint izoxazol elvesz. A szteroid [3.2—c] izoxazolok fenti körülmények között változatlanok maradnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a /II/ általános képletű 2-/hidrox;-metilén/-3-oxo-szteroidokat hidroxilaminnal. vagy savaddíciós sójával, piridint tartalmazó közegben, erős sav jelenlétében reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet erős sav vizes-oldatával kezeljük a fent említett mellékreakciók elkerülhetők, és gyakorlatilag kvantitatíve az /!/ általános képletíí szteroid [2,3—d] izoxazolok keletkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az/!/általános képlctű szteroid [2,3 d| izoxazolok — ebben a képletben R 1—4 szénalomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent - egy /II/ általános képlctű vegyidet - a képletben R jelentése a fenti - cs hidroxil-amin, vagy savaddíciós sója reagáltatása útján történő előállítására, oly módon, hogy a reakciót piridint tartalmazó oldószeres közeg, valamint erős sav jelenlétében végezzük, majd a reakcióelcgyet víz jelenlétében erős savval kezeljük, és a terméket elkülönítjük. A kondenzációhoz a hidroxil-amint, vagy savaddíciós sóját legalább egy mólckvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A hidroxil-ainin savaddíciós sójaként előnyösen hidroxil-amin-hidrokloridot használunk. Oldószerként vizet, piridint, kis szénatomszámú- alifás alkoholokat mint pl. metanolt, etanolt; kisszénatomszámú alifás karbonsavésztereket pl. hangyasav-metilésztert, hangyasav-etilészter, halogénezett szerves oldószereket, pl. diklór-metánt, kloroformot, alifás és aromás szénhidrogéneket, pl. hexánt, benzolt, kis szénatomszámú alifás étereket pl. izopropil-étert, vagy fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk, és homogén vagy heterogén i rendszerben dolgozhatunk. • A reakció hőmérséklet —10 C és 60 C között vál- i tozhat, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki a reakciót. Erős savként ásványi savakat mint pl. sósavat, kénsa- | vat, vagy 0,9 pK. értéknél kisebb pK értékű szerves sava- \ kát mint pl. triklór-ccetsav, trifluor-ecetsav, stb. alkal- * mázhatunk. Erős savként előnyösen sósavat használunk. * A terméket szűréssel, vagy extrahálással izoláljuk és a szokásos módon pl. kromatografálással, kristályosítással stb. tisztíthatjuk. I A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítás; | módja szerint tehát úgy járunk el, hogy a /II/ általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ''AVív
