195667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-antraciklin-származékok előállítására
195 667 4. Táblázat 1 In vivo aktivitás hasvizkóros P338 és kiterjedt Gross leukémia ellen _ _ __ P3381 2 Gross. Vegyület dózis T/C%3 * • • 4 toxicidózis T/C%3 toxicimg/kg tásból mg/kg tásból eredő eleredő elhullás hullás DX 4,4 182 0/10 10 183 0/10 6,6 209 0/10 13 225 0/10 10 391 0/10 16,9 233 0/10 Vegyület 6,6 195 0/10 17,3 275 0/10 ;8. példa 10 223 0/10 22,5 308 1/10 'szerint 15 209 9/10 29,25 117 9/10 ^P388 0. napon i.p. inokulált leukémia. Kezelés i.p. 1. napon. 0. napon i.v. inokulált Gross leukémia. Kezelés i.v. 1. napon. Kezelt egerek átlagos túlélési ideje/kontroll átlagos túlélési ideje x 100. ^ Autoptikus megfigyelések alapján tett értékelés. 5. Táblázat In vivo aktivitás Gross leukémia és C3 H emlőrák ellen Vegyület Gross1 Emlőrák (s. c. )2 dózis T/C%3 toxici-4 dózis %-os tumor mg/kg tásból mg/kg növekedés eredő gátlás elhullás DX 10 158 0/10 6,0 100 13 200 0/10 7,5 100 16,9 200 4/10 Vegyület 29,6 200 0/10 8,88 96 7. példa 38,5 242 0/10 11,54 100 szerint 50 142 0/10 15 100 ^ 0. napon i.v. inokulált Gross leukémia kezelés: i.v. l.nap. Kezelés i.v. q 7 d x 4, attól kezdődően, hogy a tumor tapintható lett. Kezelt egerek átlagos túlélési ideje/kontroll túlélési ideje x 100. ^ Autoptikus megfigyelések alapján tett értékelés. Szabadalmi igénypont 7 ■ Eljárás (A') általános képletű antraciklin-glikozid-származékok előállítására, ahol Rí hidrogénatom, R2 és R3 közül az egyik hidroxilcsoport és a másik nitrocsoport, és R4 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (B) általános képletű aglikont, ahol Rí, R2 és R3 a fent megadott, (C) képletű l-klőr-N,0-di-(trifluor-acetil)-daunóz-aniinnal - előnyösen vízmentes metilén-dikloridban, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, ezüst-trifluor-metán-szulfonát jelenlétében — kondenzálunk, a keletkezett (A'’) ál (alános képletű antraciklin-glikozidok, ahol Rí, R2 és R3 a fent megadott, 7(S):9(S)- és 7(R):9(R)-diasztereomer elegyéről lehasítjuk az O-trifluor-acetil-csoportot, célszerűen metanolos kezeléssel, a 7(S):9(S) antraciklin-glikozidot célszerűen kromatografiálva elválasztjuk a 7(R):9(R) antraciklin-glikozidtól, a 7(S):9(S) antraciklin-glikozidról enyhe alkálikus hidrolízissel lehasítjuk az N-trifluor-acetil-védőcsoportot, a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakít' juk és így olyan, (A') általános képletű vegyületet nyerünk, melyben R4 hidrogénatom, az így kapott (A') általános képletű vegyületet kívánt esetben a 14-helyzetben brómozzuk, majd a keletkezett 14-bróm-származékot — célszerűen nátrium-formiát vizes oldatával hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk és így olyan (A') általános képletű vegyületet nyerünk, ahol R4 hidroxilcsoport, és a kapott vegyületeket elkülönítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45
