195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 663 R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklusos csoport, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, legfeljebb 8 szénatomos alkoxiesoport, legfeljebb 7 szénatomos acilcsoport, legfeljebb 7 szénatomos acil-oxi-csoport, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben helyettesített, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, vagy az R8 és R9 szubsztituensek együtt a (25) képle tű csoportot alkotják. 7) Indolil-glicin-szánnazékok előállítása A helyettesített indolil-glicin-származékok szintéziséhez kiindulási vegyületként 3-metil-4-nitro-benzoesavat, 2-mctil-3-nitro-benzoesavat, 3-nitro-4-hidrazino-benzoesavat alkalmazunk észtereikként. A helyettesített indolil-karbonsav észtereket például a Leimgruber-Batchovagy a Fischer-indol-szintézis szerint állíthatjuk elő az i) vagy j) reakcióvázlat szerint (R.K. Brown: Synthesis of the Indol Nucleus, Heterocyclic Compounds, I. rész 227, J. Wiley & Sons (1972); B. Robinson, Chemical Reviews 63, 373 (1963); R. D. Clark és mtsai: Heterocycles 22, 195 (1984)). A képletben R8, R9, R12 és R17 jelentése a megadott. A következőkben ismertetett penicillin- és cefalosporin-alapvázú vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazzuk. 1) (III) általános képletű cefalosporin-vegyületek Ide tartoznak a 7-amino-3-metil-3-cefe'm-4-karbonsav (7-ADCA) és a 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (7-ACCA), amelyeket a J. Med. Chem. 12. (310 C.W. Ryan és mtsai 1969) irodalmi helyen, a 3 925 372. és 3 994 884. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 2 606 196. számú német szövetségi köztársaságbeli közre bocsátási iratban írnak le. A (Illa) általános képletű vegyülctek közül felsoroljuk a következőket: Rs CII3 ch3 Cl Cl H Cl OCII3 Cl ch3 ch3 CH-CH2 CH^CIhCH, 2) (IHb) általános képletű penicillin-vegyületek Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a 6--amino-penicillinsavak mellett az ezek átalakításával előállítható 6-amino-bisznorpenicillinsavakat ( 1 546 622. sz. nagy-británniai szabadalmi leírás) és a 6 oc formamido-penicillinekct (P.H. Milner és mtsai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984.(1335)) is alkalmazhatjuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek - a képletben R* és X jelentése a már megadott w alacsony toxieitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal, különösen a Staphylokokkuszokkal, Streptokokkuszokkal, Enterokokkuszokkal és a Haemophilus influenzae-vcl szemben. Nagyon jó hatásúak a találmány szerint előállított vegyületek parenterális vagy különösen orális adagolás esetén különböző mikroorganizmusokkal szemben, így a Staphylokokkuszokkal, például Staph, aurcus-szal, Staph, epidermidis-szal, a Streptokokkuszokkal, például Streptococcus pyogenes-szel, Streptococcus faecalis-szal, az Enterobakteriumokkal, például Escherichia coli-val, Klebsiella-val, Salmonella-val, Shigella-val, a Proteusfajtákkal, például Proteus mirabilis-szel szemben. Fenti tulajdonságaik alapján a vegyületek alkalmazhatók kemoterápiás hatóanyagokként a humán- és állatgyógyászatban. A következő táblázatban megadjuk a 7. példa szerinti vegyület és a Cefaclor minimális gátló koncentráció értékeit (MHK-értékek, mg/ml). Az MHK-értékeket az agar-hígításos módszer szerint szilárd közegben határozzuk meg 18-24 órás, 37°C hőmérsékleten folytatott tenyésztés után. Tenyésztési közegként Isosensitest-agar közeget használunk. 2 ’ A baktérium 7. példa szerinti vegyület Cefaclor Staph. 133 0,5 2 Staph. 25022 0,5 2 Staph. 25470 128 >128 Staph. E 25185 0,125 0,5 Strept. faec. 27101 64 > 128 Strept. faec. 113 32 > 128 Enterococ. 9790 16 64 Enterococ. 27158 8 32 A fenti kórokozók vagy ezek elegyci által okozott lokális és/vagy szisztemikus megbetegedések kezelhetők és/vagy megakadályozhatok a találmány szerint előállított vegyületek alkalmazásával. A találmány szerint előállított vegyületekkel az alábbiakban felsorolt betegségek javíthatók és/vagy gyógyíthatók például: légzőszervi megbetegedések és a garat megbetegedései például Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, szisztemikus fertőzések, Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények a nem-toxikus, inert gyógyászatiig megfelelő hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények jelen lehetnek adagolási egységekként. Ez azt jelenti, hogy a készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok vagy ampullák, amelyeknek a hatóanyagtartalma az egységnyi adag törtrészének vagy többszörösének felel meg. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot tartalmaznak. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egy alkalmazás során adagolunk be és amely általában a napi adag teljes mennyiségének, felének, harmadának vagy negyedének felel meg. A nem-toxikus, inert gyógyászatiig megfelelő hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek. A töltőanyagok és a formulázási segédanyagok az ismertek. Előnyös készítmények a tabletták, a drazsék, a kap-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
