195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 663 A találmány tárgya eljárás új /3-laktám-antibiotikumok, gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismertek különböző á-amino-acil-cefalosporin-származékok, valamint penicillin-antibiotikumok, így például a cefalexin (1 174 335. számú nagy-británniai szabadalmi leírás), a cefaklór (2 408 698. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), az ampicillin (938 321. számú nagy-británniai szabadalmi leírás) és az amoxicillin (1 339 605. számú nagy-británniai szabadalmi leírás). A találmány szerinti ß-laktäm vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi .Ebben X jelentése az (1), (2) vagy (3) képletű csoport - ahol Hal jelentése halogénatom —, R1 jelentése kinolil-, dimetil-kinoxalinil-, indolil-, benzofuril- vagy benzotiazolíl-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek jelen le-, hctnek szabad savakként, észterekként, a savas karboxilcsoporton képzett belső sókként vagy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sókként, így nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- és ammóniumsókként, valamint nem-toxikus, aminokkal, így például di- vagy tri(rövid szénláncú alkil)-aminokkal, prokainnal, dibenzil-aminnal, N.N'-dibenzil-etilén-diaminnal, N-benztt-0 -fenil-etil-aminnal, N-metil- és N-etil-morfolinnal, 1- -efenaminnal, dehidroabietil-aminnal, N,N'-bisz-dehidroabietil-etilén-diaminnal, N-(rövid szénláncú alkü)-piperidinnel és egyéb, a penicillin- és cefalosporin-sók előállításához alkalmazott aminokkal képzett ammóniumsókként.__ _______ ____ Az (I) általános képletben *-gal jelzett aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében az új 0-laktám-antibiotikumok D-, L- és D,L-alakokat foglalnak magukban. Előnyös a D-alak. A találmány szerint előállított vegyületeknek mind a diasztereomer-elegyei.mínd a D- és L- alakjai alkalmazhatók bakteriális fertőzések leküzdésére. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (Ila) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott- a karboxilcsoportnak például pivaloil-kloriddal, klór-hangyasav-etil- vagy -izobutilészterrel vegyes anhidriddé, vagy metán-szulfonsav-kloriddal a meziláttá való átalakításával,vagy például 1 -hidroxi-benztiazollal vagy diciklohexil - karbodiimid del az aktivált észterré való átalakításával történő aktiválás után a (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése a már megadott — reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A (II) általános képletű aminosavaknak — a képletben R* jelentése az előzőekben megadott — a (III) általános képletű /3-laktám-vegyületekkel — a képletben X jelentése a már megadott - végbemenő kapcsolását végrehajtjuk a cefalosporin-illetve penicillinkémiából ismert számos eljárás szerint. Előnyös, ha a (II) általános képletű aminosavakat - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - aktiváljuk, majd az aminsókként oldatba vitt (III) általános képletű (Maktám-vegy öletekkel _ a képletben X jelentése a már megadott — kapcsoljuk. Az aktiválást különösen előnyösen a (IVb) képletű pivalinsav-kloriddal vagy a (IVa) általános képletű szulfonsavszármazékkal végezzük és így az (Va) és (Vb) képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja. A képletben R1 jelentése a megadott, R2 jelentése amino-védőcsoport, T jelentés R16S020 általános képletű csoport vág;/ halogénatom és R16 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénato mos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporí tál, helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsopori, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal. ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos a! koxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-karbonii-, nitro-, trifluor-metil- vagy fenilcso porttal helyettesített fenilcsoport. Amennyiben az R16 szubsztituens helyettesített, úgy előnyösen a felsorolt szubsztituensekből 1—3 szubsztituenst tartalmaz. R16 jelentése előnyösen metil- vagy p-tolil-csoport. Az (Va) és (Vb) képletű vegyes anhidrideket úgy ál Htjuk elő, hogy a (II) általános képletű savat és 1-1,4 ekvivalensnyi amint oldószerben oldunk, majd a vegyületeket 1-1,2 ekvivalensnyi (IVa) általános képletű szulfonsav-származékkal vagy 1-1,2 ekvivalensnyi (IVb) képletű pivalinsav-kloriddal reagáltatjuk. Oldószerként minden, a reakciókörülmények között stabil oldószer alkalmazható. Ilyen például a dietil-éter, a tetrahidrofurán, az acetonitril, az aceton, a metilén-klorid, a kloroform és a dimetil-formamid. Aminként megfelelőek a tercier aminok, így például a trietilamin, az etil-diizopropil-amin és a tríbutilamin, va lamint a szterikusan gátolt aminok, így például a diizo propil-amin. A reakciót lefolytathatjuk —80°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen —60°C és 0 C közötti hőmérsékleten. A Cl— S02-Cll3-mal dimetil-formamidban végzett aktiválást előnyösen ~40°C és —60°C közötti hőmérsékleten 0,2 — 24 órán, előnyösen 0,5 - 5 órán át folytatjuk le. A (ill) általános képletű vegyületek — a képletben X jelentése a már megadott - feloldásához az (V) általáno: képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek, bázisként az ott említett aminok alkalmazhatók. A (II) általános képletű aminok aktiválásakor különösen előnyösen az aktivált észtereket állítjuk elő, például N-hidroxi-szukcinimiddel és diciklohexil-karbodiimiddel vagy 1 -hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel. Oldószerként minden olyan oldószert alkalmazhatunk, amelyeket az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsoroltunk. A reakciókat lefolytathatjuk -30°C és *100°C közötti hőmérsékleten. Az aktiválást előnyösen 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel folytatjuk le dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2-6 órán át, majd a kiváló diciklohexil-karbamidot leszívatjuk és 2-24 órán át reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyiilet aminsójának oldatában. A (III) általános képletű vegyületek feloldásához az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek és bázisként az ott felsorolt aminok alkalmazhatók. Az amino- és karboxil-védőcsoportokra és a karboxilcsoport aktiválására a következő irodalmi helyek vonatkoznak: M. Bodanszky, Principles of Peptide Syní 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
