195660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására
195 660 A találmány tárgya új eljárás a szorbinil előállítására. Az (I) képletű S-6-fiuor-2’, 5’-dioxo-spiro-[kromán- 4,4’-imidazoUdin], másnéven az. S-2,3-dihidro-6-fluor-spiro [4H-l-benzopirán4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion (U.S.A. N: szorbinil) nagyon hatásos aldóz-reduktáz-inhibitor, ezért különlegesen értékes a cukorbaj krónikus komplikációinak kivédésében (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A jelen találmány tárgya új eljárás szorbinil előállítására intennedierként (II) általános képletű optikailag aktív vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom,! vagy benziloxi-karbonilcsoport és Y jelentése hidroxivagy aminocsoport alkalmazásával. A szorbinilt eddig a (IV) képletű racém 6-fluor-spiro [kromán4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion reszolválásával állították elő a nagy toxikus brucint használva reszolváló ágensként nagytérfogatú oldószerben (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy (-)-3-aminometil-pinánnal, vagy (+)-3 -aminometil-pinánnal vagy (-)-2-amino-2-norpinán/kinin-kombinációval (Sysko, 109,231 azámú EPA publikációs szám). A szorbinil aszimmetrikus szintézissel is előállítható, melynek során a kívánt kiralitást a szintézis során hozzuk létre (Sarges, 4 286 098 számú amerikai egyesült államokbeli szabdalná leírás). A mi újabb 4 435 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban egy javított eljárást írunk 1c a szorbinil előállítására, melyben az (V) képletű ureido-vegyületet reszolválva kapjuk az S-6-fluor4-ureido-kromán4-karbonsavat D-(+)-(l-fenetil)-amin- vagy L-(-)-efedrűi-sója formájában, majd ezt jégecetben egyszerűen szorbinillé ciklizáljuk. Meglepő módón azt találtuk, hogy a (III) képletű prekurzor, a 6-fluor4-(bcnziloxi-karbonil-amino)4-karbonsav könnyen reszolválható l-(-)-alfa-metíl-benzilamin-sója formájában, mely sót savval megbontva kapjuk az í>-6-fluor4-(benziloxi-karbonil-amino )-kromán4-karbonsavat (II) általános képletű vegyület, melyben R jelentése benzUoxikarbonilcsoport, Y jelentése hidroxiesoport. Az utóbbit átalakítliatjuk a (II) általános képletű vegyület eddig hozzáférhetetlen származékaivá, melyek közvetlenül átalakíthatók szorbinillé, ezáltal javított szintetikus eljáráslioz jutunk ennek az értékes, gyógyászatban használható anyagnak az előállítására. A racém prekurzort kényelmesen előállíthatjuk a fenti IV képletű racém imídazolidinbői a VI képletű aminosavon keresztül. Ily módon a szorbinüt kiváló kitenneléssel kaphatjuk egy könnyen hozzáférhető, viszonylag olcsó, optikailag aktív aminnal. Ugyanakkor elkerüljük egy erősen toxikus jreszolváló anyag alkalmazását. Ennek az eljárásnak a hatékonyságát tovább növelhetjük a nemkívánatos enantiomer anyalűgból való kinyerésével, majd a 6-fluor- 4-kromanon prekurzoron keresztül friss racémáttá alakításnak A találmány tárgya tehát a fenti, (II) általános képletű királis vegyületek átalakítása szorbinillé, beleértve a (II) általános képletű vegyületek körébe azokat a kationos sókat is, melyek azon vegyületek sói, ahol Y jelentése hidroxiesoport, valamint a sav-addíciós sókat, melyek azon vegyületek sói, ahol R jelentése hidrogénatom, ezzel a következő vegyületeket határozva meg S-6-fluor4-(bqnziloxi-karbönií-amin)-kromán4-karbonsav és kationos sói: 1 S-6-fluor4-amino-kromán4-karbonsav, annak kationos és sav-addíciós sói: S-6-fluor4-(benzilöxi-karboni]-amino)- kromán- 4- -karboxamid, és S-6-fluor4-amino-kromán4-karboxamid és sav-addíciós sói. ______ Az említett kationos sók közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel az alkáli-fémekkel (például nátrium, kálium), alkáliföldfémekkel (például kalcium, magnézium) és aminokkal (például ammónia, metilamin, benzilamin, l (-)-alfa-metil-benzüamin, trietílamin); és kvatemer ammónium-sókkal képzett sók. Az említett savaddíciós sók közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel a sósavval, salétromsavval, kénsavval, benzol-szulfonsawal, borkősawal és hasonlókkal képzett sók. A jelent találmány kulcsa az S4-(benzil-oxi-karbor il-anúno)-6-fluor-kromán4-karbonsav kristályos l-(-)-alfa-metil-benzllamin-sója, illetve a találmány részét képező eljárás ennek reszolválására. Ezt a kulcs-vegyületet könnyen átlalakíthatjuk a (II) általános képletű vegyület szabad sav-formájára, melyben R jelentése benziloxi-karbonilcsoport, Y jelentése hidloxilcsoport, vagy az előbb említett (II) általános képletű hozzáférhetetlen vegyületek bármelyikévé, melyek mindegyike egy lépésben átalakítható szorbinillé. A jelen találmány tartalmazza tehát, a következő egy lépéses eljárásokat a szorbinil előállítására: a2) Eljárás szorbinil előállítására, amely abból áll hogy az S-6-fluor4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromán- 4-karboxamidot egyenértéksúlynyi mennyiségű erős bázissal kezeljük vízmentes, a reakcióra nézve semleges szerves oldószerben, részletesebben 50—100 °C-on, amikor az oldószer 1-5 szénatomos alkanol és a bázis 1-5 szénatomos alkálifém-alkoxid. Legelőnyösebb a metanol és a nátrium-metilát. b2) Eljárás szorbinil előállítására, amely abban áll, hogy az S_-6-fluor4-amino-kromán4-karboxamidot legalább egy ekvivalens mennyiségű X-^-Y, általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X és Yj jelentése egyaránt l-imidázolil-csoport,*vagy X és Yj egymástól függetlenül lehet kjóratom, triklór-metoxicsoport, 1-5 izénatomszámú alkoxicsoport, fenoxi- vagy benzlloxicsoport, egy ekvivalensnyi mennyiségű erős bázis jelenlétében, ha'X és Yj közül egy vagy mindkettő klóratomtól eltérő, és elegendő bázis jelenlétében, mely abban az esetben, ha X vagy Yj, vagy mindkettő jelentése klóratom, képes a keletkező sósav semlegesítésére, vízmentes, a reakcióban részt nem vevő szerves oldószerben. A reakciót előnyösen 50-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. X és Yj jelentésé 1-5 szénatomszámú alkoxicsopert, v. oldószer 1-5 szénatomszámú alkanol és a bázis egy alkálifém 1—5 szénatorhszámú alkoxidja. A legelőnyösebb, ha X és Yj jelentése metoxi-csoport, a reakciót metanolban hajtjuk végre nátrium-metiláttal, mint bázissal. c2) Eljárás szorbinil előállítására, amely abban áll, hogy az jjl-6-iluor4-amino-kromán4-karbonsavat legalább egy mól-ekvivalens mennyiségű alkálifém-cianáttal kezeljük, semleges oldószerben, legalább egy mól-ekvivalens mennyiségű sav jelenlétében, előnyösen 20-100 C- on, mind az oldószer, mind a sav ecetsav.______________ A jelen találmány szerinti átalakításokat és a közti termékeket az A reakciósémán mutatjuk be. Az átalakítások könnyen végrehajthatók. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2'
