195656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-alkil-béta-karbolin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195 656

hosszat állni hagyunk, Az oldatot ezután 60 mi eeetsav-etilészterrc! hígítjuk és vízzel kirázzuk mindaddig, ameddig már nem reagál lúgosán, A semleges oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot' ecetsav-elilcszterből átkristályosítjuk. Ily módon 0,16 g termeket kapunk.

Op. 214-216 °C.'

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő;

a / 5-hidroxi mctil 4-metoxi-melíl-/3-karboIín-3-karbonsav-iz opropilész te r

7,27 g 5-hidroxi-metil4-ineto.xi-metil-|3- karbolin-3- -karbonsav-etilésztcrt 1000 ml izopropanolban 7,1 ml titdn-tetraizopropiláttal 5 óra hosszat együtt melegítünk visszafolyatás közben. A/, oldatot ezután bepároljuk és a maradékot ecetsáv-otilészterben ('eloldjuk. A tökéletes oldódást 1 normál sósav-oldat hozzáadásával segítjük elő. Ezt követó'en az elegyet 1 normál nátriunt-hidroxid-oldattal meglügosítjuk. Az ekkor keletkező csapadékot 1cszívatással elkülönítjük és a sz.űriítet hepároljuk. Maradékként 6,0 g cint szerinti vegyüjetet kapunk.

A fenti módon állítjuk elő 4-metil-5-/4-morfolinii-metil/-j3-karbolin-3-karbonsav-etilés/terböl a 4- metil-5- -/4-morfolinil-metil/-j3 -karbólin-3-karbonsav-i/.opropilcsztert, op. 213 214 °C.

b/ 5-Bróm-metil4-metoxi-métil-j3-karbolin- 3 - karbonsav-íz op ropil észter

1,0 g 5-hidroxi-metil-4-motoxi-metil- ß -karbolin-3- -karbonsav-izítpíOí dii AAaú .-iddúi-üiciánban cd dunk. A*, oldathoz hozzáadjuk 0,83 g foszfor-tiibromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegye! 20 óra hoszszat állni hagyjuk és a keletkező csapadékot leszíva lássál elkülönítjük, ily módon 1,0 g sárga színű kristályos anyagot kapunk, amely nem rendelkezik éles olvadásponttal.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyiileteket:

4-metoxi-meti!-5 j 1-ph'rolidinll-metilkjd- karboliii-3-karbonsav-izopropilésztcr, op. 173 174 °0.

4-mctoxi-metil-5-/ 4-íiomorfolinil-metil/-jS-karbolin-3-karbonsav-izopropilésztcr, op. 217-219 C,

4-metoxi-mclij-5-/2,6-dimelil4-morfo!iml-metil/j5-karbolin-3-karbonsav-izopropilésztcr, R.- 0,55 (futtatószer: diklór-metán és ctano! 10: 1 térfogafarányű elegye). 7

7. pckla

5-Morfulino-mctU-ßkarb<)lm-3-karbomav-aülcszter

Nitrogéngáz atmoszférában 0,19 g 9-aceíi!-5-brőmmetil-/3-kari)cdin-3-kaibonsav-etdésztei 5 ml etanollal készített oldatát 1 ml morfoliunal elegyítjük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizel adunk az elegyhez és a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, majd etanol/dietil-etcreiegyböl atkristályosítjuk. Ily móilon 0,1 j gcím szerinti vegyül etet kapunk. Op. 285 °(3. Kitermelés 649i.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

6,2 g 9.aee.tib5-nielií-(j-karbolin-3-karbonsav-etilészternek, amelyet szokásos módón 5-metil-/?-karbolin- 3- -karbonsav-ctilészter és ceejsavanludrid reakciójából kapunk piridniber., 550 ml széntetrakloriddal készített szuszpenziójához . hozzáadunk .4,5 g N-bróni-szukcinimidet cs 0,17-g 'azofoísz/izolnitíro/-«'itrilt és az elegyet egy 500 Wattos lámpával /N'Hraphot PT, Osram/ 2 óra hosszat 'besugározzuk, miközben az elegyet forraljuk. Az elegyet melegen szűrjük: ó> a «őrletet betöményítjük. A nyers terméket széntetraklo'ridból kétszer átkristályosít-1

juk. Ily módon 5,9 g 5-bróm-mctil-s/.ármn/.ckol kapunk. Kitermelés 75,7.

Op. 193°C.

A 7. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyiileteket:

5-;4 meti!-pipei'azinil-metil/-ß-karbolin- 3- karbonsav-etilcszter, Op. 287 °C,

5-[N-/l-feiül-eril/-aminometil\-ß- karbolin- 3- karbonsav-ctilés/.ter, Op. 232°C.

A 7. példában isnrertetett módszerhez hasonlóan, de dimetil-szulfoxiil oldószerben imidazolla! kapjuk az

5-/1 imidazoli!metil- ß -karbolin-3-karbonsav-etilésztert, op, 195 UCS. példa

5-lmidazolil-mctil/- ß-karholin-3-karbonsav-el iksz tér

0,11 g 9-acetil-5-/!-imidazoli]-meíil/- ß- karboIin-3- -karbonsav-elilésztcr 5 ml etanollal készített szuszpen/iójához hozzáadunk 10 mg KjC03-at és az. egészei 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keletkező oldatot szűrjük és a szűrlelet vákuumban betöményítjiik. A maradékhoz vizet adunk, leszívatással elkülönítjük és a vízből átkristályosítjuk. Ily módon 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 71%.

Op. 248 °C.

9. példa

5-/2-Anmo<'til/-4anctil-ß-luirbo!in-3-karbo!i?*z-:<. észter

1 g 5-/2- niíro-vini!/-4-metil-j3-karbo!in-3-karbons:ivétilés/tert feloldunk 20 nrl etanolban és hidrogéned/ atmoszférában az oldató; keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 0,25 g 50 ml etanolban és 0,1 ml kénsavban szuszpendalt 10%-os palládiumsz.cnhcz. Végül az. elegyet még egy fél óra hosszat tovább keverjük. A katalizátort leszívatással elkülönítjük cs a szűrletet bepároljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 0,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő. a / 5-Fonnil-4 -met il-/3-karbolin-3-karbon sav-e! ilés/tér

A szintézist az 1. példában leírt módszer szerint vé- ■ gezzük 5-hidroxi-metil-4-metil-/3-karbo!in- 3 - karbonsav-elilésztcrbő! kiindulva, amelyet a 2. példa szerint 2-nitro-3-hidroxi-vajsav-etilészterbó'l 5 lépésben kapunk.

b/ 5-/2-Nilro-vinil/4-nielil-/3-karbolin-3-karbonsav- etilészt ei

10 g 5-formil4-metil-(3-karbolin-3-karbonsav-etiié ,/ tér, 2 ml nitro-metán és 0,2 g mctil-amin-hidioklorid 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 0,3 g nátriun-.karhon;!(<>t és az elegyet alkalmankénti összem/rís mellett 5 napig állni hagyjuk 20 uC-on. Ezt követően az oldatot a kristályosodás kezdetéig be pároljuk, majd jeges vízben britjük, így 5 gcún szerinti vegyidet kristályé, sod.k ki.

10, példa

5-/2- Amino- propilM- metil-ß-karholin-3-karbonsaretiiészter

Az előállítás a 9. pel Iában leírt módszerhez hasonló sin történik. Ennek során 5-fomül4-metil-/3-karboib-ikarbonsav-etilésztcrt nitro-ctánnal kondenzálunk és a keletkező 4-mctil-5-/2-nitro-propcnil/-ß- karbolin-3-karbon - sav-etilészlert hidrogénezzük.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6