195653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridil-benzotiofén- és tienopiridinszármazékok előállítására
1 1 95 65.» nyak. A napi adag például testsúlykilogrammonként 0,05—300 mg közé estiét. Felnőtt ember kezelésénél 0. 1.50 ing/kg előnyös, egyszeri vagy osztott dózisban. Nyilvánvaló azonban, hogy a ténylegesen beadandó hatóanyag mennyiséget a kezelőorvos határozza mega betegség mértéke, a hatóanyag minősége, a beteg kora, súlya, reagálása, a tünetek súlyossága és a bevitel módja függvényében, és ezért a fenti dózisadatok a találmány oltalmi körét semmi tekintetben nem korlátozzák. Az elmondottakat az alábbiakban példákon keresztül szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető célzatnak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A 4-(benzo [b] tien-2-il)-1,4-dibidro-2,6-dimetil-3,5- •piridindikarbonsav-dictil-észterét az alábbi rcakciólépéseken keresztül állítjuk elő: A) A benzo [b] tiofén-2-karboxaldehid előállításához 31,25 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatát 100 ml száraz dietil-éterrel elegyítjük. A nyert oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtve, hozzáadjuk 6,7 g 1-benzo-tiofcn 100 ml száraz dietil-éterben készült oldatát, és —20 °C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. 3,8 ml dimetil-formamid és 100 ml száraz dietil-éter elegyét adjuk a reakciókevcrékhejz, és hagyjuk a hőmérsékletét 0 °C-ra emelkedni. További egy órán keresztül kevertetjük a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten, majd 75 ml In sósavat. adunk hozzá. Miután 15 percen keresztül kevertettünk, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyert olajat 0 °C hőmérsékleten tartjuk 3 napon keresztül, mely alatt szilárd anyag válik ki. A 8,5 g szilárd anyag a tömegspektruma és proton-NMR adatai alapján benzo [b] tiofén-2-karboxaldehid. Elemanaíízis a C9HS OS képlet alapján: számított: C: 66,64, 11:3,73%; mért: C: 66,39, 11:3,95%. B) A 4-{benzo [b] tiofén-2-il)-l,4-dihidro-2,6- dimetil-3-5-piridindikarbonsav-dietil-észter előállításához 3,24 g benzo [b] tiofén-2-karboxaldehidből, 5,2 ml ctil-accto-acetátból, 2 ml animónium-hidroxidból és 4 ml etanolból álló reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forralunk 4 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, aminek következtében sárga szilárd anyag csapódik ki. A szilárd anyagot szűréssel kinyerve, 2,62 g kívánt terméket kapunk. Op.: 167-169 °C. Elemanalízis a C2 t H2 3 N04S képlet alapján: számított: C:65,43, 11:6,01, N:3,63%; mért: C:65,67, H:6,00. N:3,5I%. 2. példa Az 1. példában leírtak alapján a megfelelő aldehidből l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(ticno[3,2-c ] piridin-2-il) -3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert állítunk elő 65%-os termeléssel. Op.: 203,5-205 °C. Elemanalízis a C2()H22N204S képlet alapján: számított: C:62,16, H:5,74, N:7,25%; inért: C:62,42, H:5,52, N:6,95%. 3. példa A 4-(benzo [b] lien-3-il)-I,4-dihidro-2,6-dimeti)-3>5--piridiadikarbonsav-dielil-cszier előállítását az alábbi rcakciolépcseken keresztül valósítjuk meg. A) A 3-hróm-bcnzo jbj tiofén előállításához 100 ml szén-t ,‘trakloridban feloldunk 25 g 1-bcnzo-tiolént. A 15 °C hőmérsékleten tartott oldathoz 6 óra alatt hozzáadunk 29,5 g brómot. A reakciókeveréket 48 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd In vizes nátrium-tioszulfátoldattal kétszer mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. A nyert olajat vákuum-desztilláljuk 2 torr nyomáson. A 86-90 °C között gyűjtött frakciók 27,7 g 3-bróm-benzo [b] tiofent szolgáltatnak. Elem: nalíz.is a C8ll5BrS képlet alapján: számított C: 45,09, 11:2,37%; mért: C: 45,26, 11:2,36%. B) A benzo |b]tiofén-3-karboxaldehid előállításánál 17 ml 1,6 M n-butil-lílium hexános oldatát és 100 ml száraz dictil-étcrt elegyítünk. A nyert oldatot 70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5,3 g 3-brómbenzo [b| tiofén 65 ml dietil-éterben készült oldatát adjuk hozzá. Miután 30 percen keresztül kevertetjük a reakciókeveréket, 2,2 ml száraz dimetil-formamid és 2,5 ml száraz dietil-éter clegyét adjuk hozzá. —70 °C hőmérsékleten kevertetünk 3 és fc: órán keresztül, majd hagyjuk a hőmérsékletet —5 °(’-ra emelkedni. Kb. 100 ml In sósavat adunk a reakciókeverékhez, és 15 percen át kevertetjük 0 °C hőmérsékleten. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist egy liter éterrel extraháljuk. A szerves extrakUunokal egye sítjük, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és csók Un reu nyomáson betároljuk. A nyert olajos maradékot egy éjszakán át 0 C hőmérsékleten tartjuk, mely alatt narancssárga szilárd anyag válik ki. 4,6 g szilárd anyagot nyerünk ki, ami a proton-NMR-adatok alapján a kívánt karbuxaldchid-közütermékkel azonos. Ezt a köztiterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciónál. C) A 4-fbcnzo jbj ticn-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimeüí-3,5- -piridindikarbonsav-dictil-észtcr előállításához 2,04 g,az. előztek szerint nyert benzo [hJtiofdn-3-karboxaldehidct, 3,2 1 íl etil-aceto-aceíátot cs 1,5 ml ammónium-hidroxidoí reagáltatunk egymással 15 ml etanoiban. 1,4 g kívánt tenné kel nyerünk. Op.: 139..142 °C. Elcmanaliz.is a C2 (H2 3NO4S képlet alapján: számított: C:65,43, 11:6,01, N: 3,63%; mért C: 65,18, H:5,96, N:3,65%. 4 14. példa \ 3. példában ismertetett eljárást követve, a megfe lelő brómozott kö titertnékből és a megfelelő j3-ketu-észterból az alábbi vegvüloteket állítjuk elő. A kitcrmclési adatok az aldehid-köztitermékrc vonatkoztatott százaiékor moláris kitermelést adják meg. 4. t-(5-klór-bcnzo fh| tién-3-i!)-1,4-díhidro-2,6-rlirnetil-3,5-phidindikarbonsav-dictil-észtcr, 86%-os kitermelés. Op.: 154 -157 cC. Elén analízis a C2 1 H22C1N04S képlet alapján: számítolt: C: 60,07, 11:5,24, N: 3.33%; mert: C:61,64, H: 5,38, N:3,15%. 5. 1,4-dih idro-2,6-dimeti!4-(ticno|J,2-e jpiridin-3-U)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter, 52%-os kitermelés. Op.: 228-231 °C. Hlcmanalí/isa C 20ll22N2O.iSképlet alapján: szállított: C: 62,16, 11:5,74, N: 7,25%; mért: C:62,05, H:5,64, N:7,24%. 2 ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
