195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 195 650 26 3(S)-[ I (S)-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propiI-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro-1,5-benzoxazcpin-5-ecetsav előállítása 0,5 g 49. példában előállított 3(S)-1(S) disztereomer tercier-butil-észtcr 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogcn-klorid-oldaltal készült elegyét szobaliőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, utána 200 ml petrolétert adunk hozzá és alaposan összerázzuk. A felülűszót dekantáljuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk és három ízben, egyenként 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. A viszkózus maradékhoz étert adva színtelen kristályok alakjában 0,37 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 135- 139 °C. [<*]D —144° (c + 0,3 metanolban). A kapott terméket etil-acetát és petroléter elcgyéből átkristályosílva színtelen prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vcgyülctet, amely azonos a 23. példában előállított, átkristályosított termékkel. I 54. példa 55-57. példák Az 51 — 53. példákban előállított benzoxazepin-5- -ecetsav-(tercier-butil)-észter-származékokat az 54. példában leírt eljáráshoz hasonló módon hidrogén-kloriddal kezelve az 5. táblázatban felsorolt (XXXVI11) általános képletű benzoxazepin-5-ecetsav-származékokat állítottuk elő. savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és etanolból átkristályosítjuk, így színtelen kristályok alakjában 0,14 g cím szerinti vcgyülctet kapunk; op.: 202-205 °C. 5 [a]D -131° (c = 0,4 metanolban). Elemzés: C21H2gN20e.H20 Számítolt: ('59,70; 117,16; N 6,63 %. 10 Talált: €59,81; H 7,03; N 6,68 % 59. példa 15 3(S)-[1(S)-Karboxi-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5- -benzoxazepin-5-ecctsav előállítása 20 fi,2 g 43. példában előállított vegyület 5 ml 1 n nátronlúgoldattal készült elegyét szobahőmérsékleten : órán át állni hagyjuk, majd az oldatot 1,5 ml ecetsavval semlegesítjük és Ambcrlitc XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz ace- 25 ton és víz 1:1 arányú elegyét használjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk. így színtelen por alakjában 0,16 g cím szerinti vcgyülctet kapunk. [a] ^-128° (c = 0,4 metanolban). "40 Elemzés: C20,H26N2O7.l/2H2O Számított: C 57,82; H6,55; N 6,74 %. Talált: C 57,41; H6,01; N 6,36 %. 5. táblázat (XXXVIII) általános képletű vegyületek A példa R Konfiguráció Md sorszáma ¥1 *2 (metanolban) 55 Benzil S S-115° (c = 0,5) 56 Etoxi-karbonil-metil S S-114° (c = 0.6) 57 n-Butil S s-106° (c = 0,4) 60. példa 3(S)-[l(S)-Karboxi-3-cikiohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása gQ 0,2 g 54. példában előállított vegyület I ml ctanollal készült oldatához 3 ml 1 n nátronlúgoldatot adunk, utána az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldatot 1 n sósavoldattal enyhén meg- 65 3(S)-[l(S)-Karboxi-3-(4-piperidil)-propü-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása A 46. példában előállított vegyüietet az 59. példában leírt eljáráshoz hasonló módon hidrolizálva, tisztítva és líofiliz.álva színtelen por alakjában kapjuk a cím szerinti vcgyülctet. [a]D —132° (c = 0,6 metanolban). SIMS spektrum (m/e): 406 (MH+). 14
