195649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinon-származékok és kéntartalmú analógjaik előállítására
3 195 649 4 órán át koplaltattuk. Vizet korlátlan mennyiségben kaptak. A vizsgálat napján az állatok hármas csoportokban intraperitoneális injekciót kaptak, mely 30 m'g/kg-nyi vizsgált vegyületet tartalmazott a megfelelő közegben. 30 perc múlva 1,2 mg/kg hisztamint (ez az LD99 érték kétszerese) injektáltunk be egy marginális füli érbe. A tengerimalacok 24 órás túlélését az antihisztamin hatás pozitív bizonyítékának tekintettük. Ha a vizsgált vcgyülethez a víztől eltérő hordozóanyagot alkalmazunk, akkor ennek hatását azonos mennyiségű hordozóanyaggal végzett kontrollvizsgálattal határozzuk meg. A dózis válaszgörbékből meghatározható az a dózis, mely az állatok 50 %-át megvédi az elpusztulástól (PD50). A vegyületek nem-szedatív tulajdonságát a kiegészítő farmakológiái kísérleteknél ismertetjük. A találmány szerinti új eljárás az alábbi lépésekből áU: 1. lépés: egy (IVb) általános képletű vegyületet - ahol a képletben A és E jelentése a fentiekben az (1) általános képletnél megadott, R jelentése kis szénatomszámú alkil-, vagy fenil(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R3 4 jelentése hidrogénatom vagy alkálifémkation; és n jeletntése 2 -klórozunk vagy brómozunk, így egy (111) általános képletű vegyületet vagy annak szabad bázisát kapjuk, ahol a képletben X jelentése klór- vagy brómatom, A, E, R és n jelentése ugyanaz, mint a kiindulási vegyületben. Halogénező reagensek lehetnek például a következők: a) tionil-halogenidek b) trifenil-foszfin és egy szén-tetrahalogenid c) foszfor-pentahalogeuidck d) foszfor-trihalogenidek és e) trifenil-foszfin-dihalogenidek; előnyös halogénező reagensek a tionil-halogenidek. 2. lépés: az 1. lépésben előállított karboxilsav-halogenid származékot szükség esetén semlegesítjük, majd ciklizáljuk, így a (11a) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont kapjuk, melyben A, E, R, X és n jelentése a fenti és az A gyűrűnek két szénatomja közös az oxazepin- vagy tíazepinmolekularésszel. 3. lépés: a 2. lépésben előállíott vegyületet adott esetben szulfuráló reagenssel reagáltatjuk, így egy (Ilb) általános képletű oxazepin-tiont vagy tiazepintiont kapunk, melyben A, E, R, X és n jelentése ugyanaz, mint a 2. lépésben. 4. lépés: a 2. lépésben előállítotott vegyületek némelyikét (ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) kívánt esetben egy alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, így egy (Ilc) általános képletű vegyületet kapunk, melybe A és E jelentése „gyanaz, mint a 2. lépésben. 5. lépés (a) eljárás): a 2. vagy 3. lépésben előállított halogénvegyúletet egy ZH általános képletű vcgyülettcl reagáltatjuk, melyben Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, így egy (la) általános képletű vegyületet kapunk, melyben A, E, Z jelentése azonos a 2. lépésnél megadottal, R! jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy fenil(kis szénatomszámú alkil)-csoport, n’ értéke 2, és B jelentése pedig oxigén- vagy kénatom. 6. lépés: egy az 5. lépésben előállított — olyan vegyületet, melyben B jelentése oxigénatom, adott esetben szulfuráló szerrel, előnyösen piridinben oldott foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, így egy (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, melyben A, E, R, n és Z jelentése azonos az 5. lépésnél megadottakkal. b) eljárás: a 4. lépésben előállított (Ilc) általános képletű cianovegyületet az (Ic-ia) általános képletű primer aminná redukáljuk, melyben A, E és R jelentése azonos a 4. lépésben megadottakkal, kívánt esetben egy - b) eljárással előállított — (Ic-1 a) általános képletű primer amint, melyben A, E és R jelentése azonos a 4. lépésnél megadottak, formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk. Az így keletkező termékeket magába foglalja az (Id) áh alános képlet, melyben A, E és R jelentése azonos a 4. lépésnél megadottak, Z jelentése - NR' R2 csoport, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott. A kapott azepinont vagy tiazepinont adott esetben szulfutálva megkapjuk a megfelelő tiont éppúgy, mint a 6. lépésben. Kívánt esetben egy - az 5. vagy 6. lépésben kapott - (le) általános képletű vegyületet, melyben A, E jelentése azonos a 2. lépésben megadottakkal, Z jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott, azzal a megszorítással, hogy csak olyan NR'R2 csoport lehet, ahol sem R1, sem R2 írem hidrogénatom, nátriummal és ammóniával reagáltatunk, így egy (If) általános képletű vegyületet kapunk, melyben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
