195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195 648 8 form, toluol vagy - előnyösen - diklórmetán jelentlétében. A reakció folyamán képződő benzotriazol eltávolításával az (IA) általános képletü helyettesített 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 1 kapjuk. Az (1) általános képletü vcgyülclck körébe tartozó (IB) általános képletü vegyületet - amint azt a C. reakcióvázlat szemlélteti - a megfelelő (IA) általános képletü vegyületből állítjuk elő. A C. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként alkalmazott (IA) általános képletü vegyületet a korábban ismertetett módszerekkel vagy bármilyen más, a leírásból kitűnő módszerrel állítjuk elő. Ha az (IA) általános képletü vegyületet megfelelő anhidriddcl és piridinnel kezeljük katalitikus mennyiségű dimetil - amino - piridin jelenlétében, akkor a megfelelő (IB) általános képletü amido-származékot kapjuk. Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (IC) általános képletü vegyületet a 1). reakcióvázlal szerint állítjuk elő a megfelelő helyettesített (II) általános képletü 2 - karbometoxi - feni! - izocianátbó! kiindulva. A (II) általános képletü 2 - karbometoxi - fenil - izocianátot a (X) általános képletü aminosavamiddal illetve peptid-amiddal kondenzáljuk közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetibformamidban vagy elegyükben, és így a (XI) általános képletü vegyületet kapjuk. A (X) általános képletü aminosav-amidok a kereskedelemből beszerezhetők. A (X) általános képletü dipeptid-amidokat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy egy aminosav karbobenziloxi - származékát mólekvivalens mennyiségű 1,1 - karbonil - diimidazollal kezeljük szobahőmérsékleten, 1-6 órán át, előnyösen 2 órán át. A képződő acil - imidazol - származékot ezután egy kívánt aminosav-amiddal reagáltatjuk, és így a dipeptid-amid karbobenziloxiszármazékát kapjuk, amelyet 5 %-os palládiumhidroxid/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk 30-40 psi nyomáson, s elkülönítés és átkristályosítás után jutunk a megfelelő dipeptid-amidhoz. A dipeptid-amidoknak ezt a szintézisét Gross és Meienhofer írta le [The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Academic Press, New York, 1981]. A továbbiakban a VIII. preparátumnál ismertetjük a (X) általános képletü dipeplidamidok szintézisét. Több tripeptid beszerezhető a kereskedelemből, és ezek könnyen a megfelelő peptid-amiddá alakíthatók ismert módszerekkel. Az erre alkalmas módszerek a következő munkából ismerhetők meg: Greenstein és Winitz, Chemistry of Amino Acids, 2, 1110. és 1187. oldal, John Wiley and Sons, Inc., 1961. A peptidek szintézisét a legjobban Greenstein és Winitz ismerteti a fenti munkájukban. Az N-karbobenzoxi-védett peptideket a fenti kézikönyv 1112-1148 oldalai tárgyalják. A szintetikus, a nitrogénatomon karbobenzoxicsoporttal védett peptidek könnyen átalakíthatok palládiumhidroxid/szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénczcssel a szabad aminocsoportot tartalmazó peptid-amidokká és észterekké. Az N-karbobenzoxi-védőcsoport eltávolítását a VIII. preparátumnál mutatjuk be. Az előállított (XI) általános képletü |N - [2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - aminosav} - amidot ezután két módszer valamelyikével alakítjuk a megfelelő (IC) általános képletü vegyülctlé. Ha az „A” szimbólummal definiált aminosav- vagy peptidfunkciós csoport amino-végcsoportja diszubsztituált, akkor az (IC) általános képletü vegyületet célszerűen a megfelelő (XI) általános képletü vegyület hidrolízisével, majd a kapott (XII) általános kcplctü vegyület dchidratálásával ésciklizálásával állítjuk elő. N - diszubsztituált - aminosav - származék például egy prolin- vagy N - metil - leucin - származék. Ezekben az aminosav-származékokban az amino-végcsoport szekunder-amin funkciós csoport. A különféle N - diszubsztituált - aminosavakat például az alábbi szakirodalmi helyeken leírt módszerekkel állíthatjuk elő: Benoilon, N.L. és munkatársai. Can. J. Chcm., 1973. 1915; 1971. 1968; 1973. 2562; 1977. 916; továbbá Greenstein és Winitz, Chemistry of the Amino Acids, 3, 2751, John Wiley and Sons, New York, 1961. A (XI) általános kcplctü vegyületet körülbelül ckvimoláris mennyiségű nátriumhiilroxiddal hidrolizáljuk, szobahőmérsékleten, 4 óra és 3 nap közötti ideig, általában 6 óra körüli ideig. így a megfelelő (Xll), általános képletü {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoil] - aminosav} - amidot kapjuk, amelyet azután dehidratálószcrrel, például N,N - diciklohcxil - karbodiimiddel (DDC) vagy - előnyösen 1 - (3 - dimetilamino - propil) - 3 - etil - karbodiimiddel (EDC) reagáltatva alakítunk az (IC) általános képletü 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vegyületté. Ezt a reakciót közömbös szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban vitelezzük ki 15-40 °C közötti hőmérsékleten, 3 24 óra alatt, rendszerint 6 óra alatt, majd a végterméket önmagukban ismert módszerekkel különítjük el. Abban az esetben, ha az „A” szubsztituensnek megfelelő csoport amino-végcsoportja primer-aminocsoport - ez a helyzet a gyakoribb -, a (XI) általános képletü vegyületet előnyösen tömény kénsavban ciklizáljuk a megfelelő (IC) általános képletü 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vegyületté. A reakciót tömény kénsavban folytatjuk le 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C körül, 2-12 óra alatt, rendszerint 3 óra alatt. Az (IC) általános képletü vegyületet ezután önmagukban ismert módszerekkel különítjük el. Az X helyén — ANM2 általános kcplctü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletü aminosav-amidot vagy peptidil-amidot a b) eljárás értelmében egy (VIII) általános képletü vegyülettel rcagállatunk, amint azt az F. reakcióvázlal szemlélteti az (ID) általános képletü észter vegyület előállításával kapcsolatban. Ennek a reakciónak a részleteit az alábbiakban, valamint a Vili. példában tárgyaljuk. Az (ID) általános képletü vegyületeket ugyancsak az a) és b) módszer valamelyikével állíthatjuk elő, az E. vagy F. reakcióvázlat szerint. Amint az az E. reakcióvázlaton látható, a (II) általános kcplctü 2 - karbometoxi - fenil - izocianátot a (XIII) általános képletü aminosav-észter vagy pcplidészter sójával kondenzáljuk, majd a képződő (XV) általános képletü vegyületet kénsavval ciklizáljuk. A (XIII) általános képletü aminosav-észtcrck a kereskedelemből hozzáférhetők, ugyanúgy, mint sok di- és tripcptid-csztcr. A kereskedelemből be nem szerezhető (XIII) általános kcpletü vegyületeket könnyen előállíthatjuk ismert módszerekkel [például Greenstein 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
