195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

25

195 648

26

B. Hasonló módon jártunk el, azonban az L - prolii- L - leucil - glicinamid helyett más N-diszubsztituált aminosavat, peptid-amidot vagy aminosav-amidot használtunk. így a következő (XI) általános képletü vcgyülelekc! állítottuk elő:

{N - [(2 - karbometoxi - fend) - karbainoil] - L - prolin}- amid, op. 136-138 °C,

{N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - L - prolii- L - fenilalanin} - amid, op. 75-78 °C,

{N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - L - fenilalanin} - amid, op. 173-174 °C,

IN - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - L - leucin}- amid, op. 145-147 °C,

{N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - L - prolii

- L - leucin} - amid, op. 157-160 °C és

{N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - N - metil- L - leucil - L - leltein} - amid, op. 72-75 °C.

X. preparátum

A. }N - [(2 - Karboxi - fenil) - karbamoii] - L - prolii

- L - leucil} - glicht - amid és hasonló (XII) általános kcplctíi vegyülctck előállítása

145 mg mennyiségű, a IX. preparátum szerint előállított {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - L - prolii - L - leucil} - glicin - amidol 10 ml metanolban oldottunk, az oldathoz hozzáadtunk 0,33 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 90 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A metanolt lepároltuk, a visszamaradó oldatot pedig megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. A vizes fázist 6 m sósavoldattal pH = 2 értékig savanyítottuk, ekkor fehér csapadék képződött, amelyet szűréssel elkülönítettünk. így 96 mg {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoii]- L - prolii - L - leucil} - glicin - amidot kaptunk, op. 197-198°C.

MMR spektrum (deutero-dimctilszulfoxid) deltaértékek: 0,88 (kettős dublctt, 6H, (—-CH3)2),

I

1,35-1,71 (multiple», 3H, — CH—CH2—CH(CH3)2),

1,74 2,12 (multiple», 4H. (Pro)-C//2 - C//2-),

I

3,43-3,75 (multiple», 5H, (Pro)—N—CH2— + (Leu)—N—CH + (Gly)—N—CH2—), 4,1-4,45 (multiple», 1H, (Pro)—N—CH), 6,90-7,12 (multiple», 2H,

(Leu)—NH, (Gly)—NH), 7,38-8,54 (multiple», 4H,

ÄrH), 10,82 (szingulctt, 1H, —COOH).

Infravörös spektrum: 1662, 1638 cm-1.

B. Hasonló módon alakítottunk át más, a IX. preparátum szerinti módszerrel előállított {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - aminosav} - amidot vagy peptid - amidot a következő (XII) általános képletü vegyülctekké:

(N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoii] - L - prolin} - amid, op. 187-188 °C (bomlik),

{N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoii] - L - prolii - L - fenilalanin} - amid, op. 191 192 'C.

{N -1(2 - karboxi - fenil) - karbamoii] - L - prolii - L - leucin} - amid, op. 126 -130 °C és {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoii] - N - metil - L - leucil} - L - leucinamid, op. 108-112 °C.

XI. preparátum

A. D,L - leucinmelilészter - izocianát és hasonló

(XIV) általános képletü, a - izocianáto - karbonsavészterek előállítása

5,03 g L - leucinmelilészter - hidrokloridot és 2,8 g triklór - acetil - kloridot hozzáadtunk 50 ml vízmentes p - dioxánhoz. Az elegyet 8 órán át tartottuk 60 °C- on, majd lehűtöttük. Tiszta oldatot kaptunk, amelyből a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A termékként képződő izocianátot vákuumdesztillációval különítettük el. 3,14 g I>,L - leucin - mctilészlcr - izocianátot kaptunk, fp. 88-94 °C (1 Hgmm) PeMMR spektrum (deutcroklorororm) delta-értékek:

I

0,9-1,0 (2 düble», 6H, 2CH3), 1,5-1,8 (multiple», 3H,

—CHCHj—), 3,8 (szingulctt, 3H,— OCH3), 4,1 (triple», 1H, CH—N=C=0). Az infravörös spektrum a

I

következő maximumokat mutatta: 2260, 1745 cm"1.

XII. preparátum

A. |N - f(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - DL - leucin} - mctilészlcr és hasonló (XV) általános képlctü vegyülctck előállítása

1,65 g antranilsav-metilészter 100 ml toluolla! készült oldatához hozzáadtunk 1,86 g D,L - leucin - metilészter - izocianátot, amelyet a XI. preparátum során leírt módon állítottunk elő. Az oldatot 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyből hatóránként mintát vettünk, bepároltuk, és mértük a visszamaradó olajban még jelenlevő izocianát abszorpcióját 2280 cm"1 értéknél.

12 órai forralás után további 0,85 ml antranilsavmetil - észtert adtunk a reakcióelegyhez. A forralást további 12 órán át folytattuk, majd a toluolt íepároltuk. A visszamaradó olajai 100 ml ctilacctátban oldottuk, és az oldatot 200 ml 3 n sósav-oldattal mostuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A visszamaradó olajat éter és petroléter 30 : 60 arányú elegyéből kristályosítottuk. Átkristályosítás után 1,02 g [N - (2 - karbometoxi - fenil) - karbamoii] - DL - leucin - metilésztert kaptunk, op. 86-88 °C.

5

10

15

20

25

30

35

*0

45

50

55

60

65

14