195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MMR spektrum (deutcrokloroform) delta-éiiékek: 0,95 (szingulett, 3H, CHSCH2—), 1,2 (dublett, I ~ 3H, C//3C H—), 1,5 (multiplett, 2H, 21 1 CH,C7/2—), 3,8 (multiplen, 1H, —C7/— N), 3,9 I 1 (szingulett, 3H, —OCH3), 4,6 (széles szingulett, 1H, —CONH—-szék. buti!), 6,8, 7,2 (2 multiplett, 2H, Ar-H), 8,0, 8,6 (2 kettős dublett, 2H, I Ar-H), 10,3 (kiszélesedés, IH, ArN//CO). A vegyidet infravörös spektruma a következő maximumokat mutatta: 3280, 1700, 1650, 1600 és 1585 cm"1. V, preparátum A. A (VI) általános képletü vegyüietek alternatív előállítása: 2 - [3 - (n - butil) - ureido] - benzoesav - metílészter előállítása 13,55 g antranilsav-metilészter 12 ml vízmentes letrahidrofuránnal készült oldalához hozzácscpcgtcttünk 8,9 ml n-bulil-izocianátot. Az oldatot 5,5 napon át kevertük, majd szűrtük, a szürletet az eredeti térfogatának a felére pároltuk be, hexánnal tökéletessé tettük a kicsapást és szűrtük. A két szűrési maradékot egyesítettük, és ilyen módon fehér, szilárd anyag alakjában kaptuk a cím szerinti vegyülctet op. 84- 85 °C. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek : 0.79, 1,02 (multiplett, 3H, — CH3), 1,16-1,76 (multiplen, 4H, —CH2C//2—), 3,27 (triplett, 2H,—NCH2—), 3,87 (szingulett, 3H,—OCH3), ! 4,82 (kiszélesedés, 1H, —NH), 6,81-8,59 (mul-I tiplett, 4H, ArH), 11,09 (szingulett, 1H, —NH). Infravörös spektrum: 3305, 3260, 1708, 1642, 1560 cm "1. VI. preparátum (VII) általános képletü helyettesített antranilsavak előállítása 4 - Etil - antranilsav és 6 - etil - antranilsav előállítása A 4-etil-antranilsavat és a 6 - etil - antranilsavat Baker eljárásával állítottuk elő [J. Org. Chem., 17, 141 (1952)], az alábbiak szerint. m - Etil - alfa - izonitrozo - acctanilid előállítása Keverővei és hűtővel ellátott 5 literes gömblombikba bemértünk 74,2 g klorát-dihidrátot és 900 ml vizet, majd az oldathoz egymás után hozzáadtunk 107,2 g vízmentes nátriumszulfátot, 248 ml vízben oldott ,50 g m-ctil-anilint (amelyhez az oldódás érdekében 42 ml tömény sósavat is adtunk), végül 412 ml vízben oldott 90,9 g hidroxilamin-hidrokloridot. A reakcióelegyet lassan, 45 perc alatt 95 °C-ra melegítettük. A melegítést megszüntettük, és a lombikot jeges fürdőbe merítve a lombik tartalmát gyorsan szobahőmérsékletre hütöüiik le. A kivált nyers izonilrozoacetanilidet vákuum alkalmazásával szűrtük, és vízzel mostuk. A kapott terméket ezután a következőképpen vetettük alá további tisztításnak: A nyers m - etil - alfa -.izonitrozo - acctanilidet 500 ml 4 m nátrium - hidroxid - oldatban oldottuk, az oldatot választótölcsérbe öntöttük és 3 x 300 ml éterrel mostuk. A lúgos fázist aktív szénnel kezeltük, Celitc szűrési segédanyagot tartalmazó «zűrön, szűrtük, és tömény sósavval jól megsavanyítollúk. A kivált m - etil - alfa - izonitrozo - acetanilide) szűrtük, és vákuumban szárítottuk. A kapott termék 140-142 °C-on olvadt. , 4 - Etil - és 6 - etil - izatin előállítása 370 ml tömény kénsavat és 30 ml vizet tartalmazó I literes gömblombikot 60 °C-ra melegítettünk, és olyan ütemben hozzáadtunk 64 g m- etil - alfa - izonitrozo - acetanilidet, hogy a hőmérséklet 60-65 °C között legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig tartottuk 80 °C-on. A lombik tartalmát, ezután szobahőmérsékletre hütöttük le, és a térfogata 8 -10-szercsének megfelelő mennyiségű jégre öntöttük. Félprai állás után a nyers izatinelegyet szűrtük és vízzel alaposan mostuk. A nyers terméket mintegy 300 ml 3 m nátriumhidroxidoldatban oldottuk, vízfürdőn történő hevítés közben, majd aktív szénnel kezeltük, és Celite szűrési segédanyagot tartalmazó szűrőn szűrtük, Az oldatot tömény sósavval 6-7 közötti pH-értékig savanyítottuk, a kivált ragacsos anyagot Celite szűrési segédanyagot tartalmazó szűrőn keresztül történő szűréssel eltávolítottuk, majd az oldatot pH = 4 értékig savanyítottuk. A kivált 4 - etil - izatint szűrtük, vízzel mostuk. 14,6 g 4 - etil - izatint kaptunk, op. (28 136 °C. Á lehűtött szürletet tömény sósavval jól megsavanyítollúk és szűrtük. 16,4 g (28 %) 6 - etil - izatint kaptunk, op. 171-1,73 °C. 2 - Ami^o - 4 - etil - benzoesav előállítása 500 ml-cs lombikba bemértünk 16,84 g 6 - etil- izatint és 216 ml 1,5 m nátriumhidroxid-oldatot, majd keverés közben az elegyet 50 °C-ra melegítettük. A hevítést megszüntettük, és az oldathoz hozzáadtunk 24 m! 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50-65 °C között legyen. Hagytuk, hogy a rcakcióelegy lassan szobahőmérsékletre hűljön le, .majd tömény sósavval pH - 4 értekig savanyítottuk. A kivált terméket szűrtük. így 8,93 g 2 - amino f 4 - etil - benzoesavat kaptunk, op. 117-120'Cl. 22 95 648 5 10 15 20 25 , 30 35 40 45 50 55 60 65 12
