195643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav származékok előállítására
7 195 643 8 Az ). példában leírtak szerint reagáltatunk 2 - metil- szulfonil - benzoil - kloridot, a következő lépéseken keresztül: (2 - metil - szulfonil - benzoil) - ecetsav - etil - észter (kitermelés 55 %, olaj), 2 - (2 - metil - szulfonil - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav - etil - észter (kitermelés 94 96, olaj), 2 - (2 - metil - szulfonil - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav - etil - észter (kitermelés 78 96, op.: 107 °C), 1 - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4- oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 80 96,op.: 164-167 °C. I //. példa (9) képletű vegyület előállítása 10,3 g (0,034 mól) 2 - (4 - klór - 5 - íluor - 2 - mctoxi- benzoil) - 3 - metoxi - akrilsav - metil - észter 40 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés közben cseppenként 2 g (0,034 mól) ciklopropil-aminnal elegyítjük és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott csapadékot hidegen leszívatjuk és kevés etanollal mossuk. így 5,5 g (48,6 %) 2 - (4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - benzoil) - 3 - (ciklopropil - amino) - akrilsav - metil - észtert kapunk, op.; 128-132 °C. " (1Ó) képletű vegyület előállítása 9,6 g (0,037 m°I) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - benzoil - ecetsav - metil - észter, 5,5 g (0,054 mól) orto- hangyasav - trimetíl - észter és ,8,7 g (0,087 mól) ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyből először normál nyomáson vízsugárvákuumban, majd erős vákuumban 120-130°C hőmérsékleten ledesztilláljuk az illékony komponenseket. így 10,3 g nyers 2(4 -klór - 5 - fluoi* - 2 metoxi- benzoil) - 3 - metoxi - akrilsav - metil -.észtert kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésbcn. » (Í6) képletű vegyület előállítása 200 ml szénsav - dimetil - észter és 8,9 g ‘(0,165 mól) nátrium-metilát elegyéből ledesztillálunk 30 ml szénsav- dimetil - észtert, majd a kapott reakcióelegyhez forrás közben 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 30,4 g (0,15 mól) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - acetofenon 75 ml szénsav - dimetil - észterben készített oldatát. A reakció korán keletkező metanolt kolonnán keresztül ledesztilláljuk. A beadagolást követően a reakcióelegyét 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben,, majd , az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. -A visszamaradó'anyagot feloldjuk 500 ml vízben, 10 °C hőmér- ’ sékletcn hozzáadunk tömény sósav-oldatot, míg*'a ’ pH-érték 6 lesz és a kapott reakcióelegyet kétszer 200 ml metilén - kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium - szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd 120°C hőmérsékleten erős vákuumban desztilláljuk. így 2,4 bevitt 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - acetofcnont kapunk vissza. Visszamaradó anyagként, 32 g (89 96) 4 - kjór - 5 - fluor - 2 - metoxi1 benzöil - ecetsav - metil - észtert kapunk világosbarna porként, op.: 61 "C. (17) képletű vegyület előállítása .7,5 g (0,04 mól) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - hidroxi - acetofenon, 8,3 g (0,06 mól) kálium - karbonát, 50 ml acetonitril és 6,3 g (0,044 mól) mctil-jodid elegyét 7 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot eldörzsöljük 50 ml vízzel és leszívatjuk. így 7,4 g (92 96) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - acetofenont kapunk bézs színű porként, op.: 80 ”C. (18) képletű vegyület előállítása 11,8 g (0,08 mól) 3 - klór - 4 - fluor - fenol és 26,8 g (0,2 mól) alumínium - klorid elegyéhez 20-30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,5 g (0,12 mól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 95 100 °C hőmérsékleten, majd a még forró rcakcióclegyet 300 g jégből és 100 ml vízből álló elegyhez adjuk. 30 perc elteltével a kiváló terméket leszívatjuk és alaposan mossuk vízzel. így 12,9 g (86 96) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - hidroxi - acetofcnont kapunk bézs színű porként, op.: 72 °C. (19) képletű vegyület előállítása 5,2 g (0,016 mól) 2 - (4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - benzoil) - 3 - (ciklopropil - amino) - akrilsav - metil - észter (11. példa), 2,6 g (0,019 mól) kálium-karbonát és 25 ml dimetil-formamid a szuszpenzióját 2 órán át mintegy 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A kapott terméket vákuum szárítószekrényben szárítjuk 100 "C hőmérsékleten, így 3,6 g nyers terméket kapunk. Etanolból való átkristályosítás után 3,1 g (66 96) 7 - klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - karbonsav - metil - észtert kapunk, op.: 244-245°C. A 7 - klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - karbonsav - metil - észter alkálikus ebzappanosítása 25 g előzőek szerint kapott vegyületét és 400 ml vizet 10 g nátrium-hidroxiddal elegyítünk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, a lehűlt oldatot szüljük és a szürlelct 10 96-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 21 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 238-240°C. Glikol-monomctil-étcrből való álkristályosítás után sárga kristályos anyagot kapunk, op.: 240-242 °C. A leírtakhoz hasonlóan savas elszappanosítást is lefolytathatunk. > Szabadahni igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű kinolon - karbonsav - származékok - a képletben R; jelentése 1-3 szénatomos alkil-, ciklopropil- vagy dimetil - amino - csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, , R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport -, vafamint az 5-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános 5 10 15 20 25 ■ 1 30 35 * 40 45 1 55 60 < 65 5
