195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 642 4 ’ Azokat a vegyüíeteket, amelyeknek (í) általános képletében X oxigénatomot vagy kénatomot jelent, n 0- val, m pedig 1-gyel egyenlő és A-nak, B-nek, V-nek, W-nck, Z-nck, R-nek, R,-nck, valamint R2-nck a jelentése ugyanaz, mint amit az (1) általános képlet értelmezésekor megadtunk, úgy lehet előállítani, hogy (IV) általános képletű vegyületeket, ebben a képletben R, R, és Rj ugyanazt jelenti, mint az (I) általános képletben és Hal halogénatomot (klórt vagy brómot képvisel, (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ebben a képletben X oxigénatom vagy kénatom és A, B, V, W és Z jelentései ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk. Ezt a reakciót ismert eljárások szerint, például a Chemical Abstracts 95, 203 770 k (1981) referátumában ismertetett eljárás szerint [ehet megvalósítani, amelynek értelmében bázis, például kálium-karbonát és célszerűen réz-jodid jelenlétében, oldószerben, például 2-butanonban, 20 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatják a kiindulási anyagokat. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében X oxigénatom vagy kénatom, n 0,1 vagy I 2, m pedig 1, illetve X R3-CH-csoport, n o,l vagy 2, m pedig 0 vagy 1, továbbá A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,-nek és R2-nek mindkét esetben ugyanaz a jelentése mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, (V) általános képletű vegyületek - R, és R2 jelentése ugyanaz mint az (I) általános képletben - és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatásával - A, B, V, W, Z, Z, E és n jelentése ugyanaz mint az (I) általános képletben, E I - 4 szénatomos alkoxicsoportot, 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, klóratomot vagy imidazolil-csoportot jelent, X pedig abban az esetben, ha m 1-gyel egyenlő oxigénatomot vagy kénatomot, abban az esetben pedig, ha m 0-val vagy 1 -gyei egyenlő, R3 - CH-csoportot jelent és R3 hidrogénatom vagy 1- 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - lehet előállítani. Ezt a reakciót olyan, önmagában ismert eljárással lehet megvalósítani, amelynek alkalmazásával lehetővé válik karbonsav-észterek, karbonsav-kloridok, vegyes anhidridek vagy azolidok átalakítása karboxamidokká. Ilyen módszereket imertet például Buehler, C. A. és Pearson, D. E. (Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1970, 894. o.). Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben E 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, előnyös azt az eljárást alkalmazni, amelynek megvalósítása során a (VI) általános képletű észtereket feleslegben alkalmazott, (V) általános képletű aminokban oldva tartják 120 'C és 180 "C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha olyan (VI) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben E klóratomot jelent, eljárhatunk olyan módon, hogy a (VI) általános képletű savkloridot a feleslegben alkalmazott, (V) általános kcplctű aminnal inert oldószerben — például toluolban, kloroformban vagy mctilcn-kloridban - reagáltatjuk, 20 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az alkalmazott aminfelesleg, amely bázisként semlegesíti a reakció során keletkező sósavat, legalább egy ekvivalensnyi; vagyis az alkalmazott amin teljes mennyisége legalább két ekvivalensnyi. Abban az. esetben, ha olyan (VI) általános képletű vcgyülctet alkalmazunk, amelyben A vagy B nitrogénatomot jelent, akkor ezt a (VI) általános képletű savkloridot hidroklorid formájában lehet reagáltatni; azzal a kikötéssel, hogy az (V) általános képletű aminból legalább egy ekvivalensnyi felesleget alkalmazunk, hogy a savklorid a hidroklo-' rid-alakból szabad bázissá alakuljon át. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben E klóratomot jelent, (VI) általános képletű savkloridot is reagáltathatunk (V) általános képletű aminnal, tercier amin - például trietil-amin - jelenlétében, inert oldószerben - például toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban - 20 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Piridinben is reagáltathatunk (VI) általános képletű savkloridokat (V) általános képletű aminokkal. A piridin egyszerre tölti be a képződött savat megkötő bázis, valamint az oldószer szerepét. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben E 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, a (VI) általános képletű vegyes anhidrideket (V) általános képletű aminokkal inert oldószerben - így toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban - (- 5 *C) és 25 “C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben szereplő E jelentése N-imidazolil-csoport, a (VI) általános képletű azolidot (V) általános képletű aminnal inert oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban - 20 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. (VI) általános képletű vegyületeket olyan (VII) általános képletű savakból, amelyekben A, B, V, W, Z, X, R, m és n jelentése ugyanaz mint a (VI) általános képletben, 1 - 4 szénatomszámú, rövidláncú telített alifás alkoholokkal, így metanollal és etanollal, amennyiben E alkoxicsoportot jelent; klórozószerrel, így tionil-kloriddal, amennyiben E klóratomot jelent, 1 - 4 szénatomszámú, rövidláncú alkil-klór-formiáttal, így metil-klór-formiátta! vagy ctil-klór-formiáttal, amennyiben F. alkoxi-karbonil-oxi-csoportot jelent, vagy karbonil-diimidazollal, amennyiben E N-imidazolil-csoportot jelent, lehet előállítani. (VII) általános képletű savakat kis molekulasúlyú telített alifás alkoholokkal úgy lehet reagáltatni, hogy az adott alkoholban feloldva a savat, a reakcióelegy hőmérsékletét a (VII) általános képletű sav forráshőmérsékletén tartjuk, ásványi sav, például kénsav vagy sósav jelenlétében. (VII) általános képletű savat úgy reagáltatunk klórozószerrel, hogy a reakcióelegyet célszerűen a közeg forrásához szükséges hőmérsékleten tartjuk és inert oldószert, például kloroformot vagy toluolt alkalmazunk, illetve nem alkalmazunk oldószert. (VII) általános képletű savat kis molekulasúlyú, 1 -4 szénatomos alkil-klór-formiáttal inert oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban lehet reagáltatni (- 5 *C) és 25 *C közötti hőmérsékleten tercier amin, például trietil-amin jelenlétében. Az így előállított vegyes anhidridet ezt követően in situ lehet reagáltatni (V) általános képletű aminnal. (VII) általános képletű savat a karbonil-diimidazol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
