195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 195 641 2 tett piperazingyürűt vagy a nitrogénatomon alélcsoporttal adott esetben helyettesített piperazinongyűrűt. A (I) általános képletíí vegyületeket (II) és (111) általános képletű vegyületek, (V) és (VI) általános képletű vegyületek, (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek reagál tata savai, a megfelelő nitroszármazékok katalitikus hidrogénczésévcl, illetve a megfelelő aminszármazékok acilezésévcl állítják elő. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények szorongásoldó hatásúak. A találmány tárgya a kinolin egyes amidszármazekainak, valamint az ezeket az amidszármazekokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására szolgáló eljárás. Az 1 064 252 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás naftoesav-amidokat ismertei, amelyek nyugtató hatásúak. A találmány szerint előállítható vegyületeknek a köre a (I) általános képlettel definiálható. Az (I) általános képletben: V hidrogénatom vagy 5- vagy 6-helyzetű halogénatom (fluor, klór, bróm), 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, I —4 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoporl vagy I —4 szénatomos acil-aminocsoport; Z lehet leni!-, tienil- vagy piridilcsoport, illetve egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; Rt egyenes vagy elágazó láncú, 1 — 6 szénatomos alkilcsoportot, mind az alkoxi-részben, mind az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenilcsoportot, az alkil-részben 1 - 4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportot vagy az alkil-részben 1 — 3 szénatomot, a cikloalkilrészben pedig 3 - 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoportot képvisel; R2 egyenes vagy elágazó láncú, 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot, vagy morfolinocsoportot képvisel; R, és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak képezhet pirrolidin- vagy piperidingyűrűt, amely adott esetben helyettesítve van egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, az alkil-részben 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-oxi-karbonil-csoporttal; egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyettesített morfolingyürüt; tiomorfolingyűrűl; piperazingyürűt, amely helyettesítve van a nitrogénatomon 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkil-részben 1 —4 szénatomot tartalmazó afkoxi-karbonil-csoporttal, 2-5 szénatomos acilcsoporttal vagy formilcsoporttal; piperazinongyürűt, amely adott esetben helyettesítve van a nitrogénatomon 1-4 szenatomos alkilcsoporttal. Abban az esetben, ha az R, és R2 csoportok egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, több olyan sztereoizomer létezik, amely megfelel a (I) általános képletnek. Ezekre a különböző sztereoizomerekre is vonatkozik a találmányunk. Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű aminok - R, és R2 ugyanaz lehet mint az (I) általános képletben - vagy ilyen aminok sói és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával lehet előállítani - V-nek és Z-nek a jelentései ugyanazok mint a (I) általános képletben. A (II) általános képletű aminok sóiként meg lehet említeni példaként a hidrokloridsókat, illetve a ptoluol-szulfonátokat. A (II) és a (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert eljárások alkalmazásával lehet rcagállatni, amelyek lehetővé teszik karbonsavkloridok átalakítását karboxamiddá. Ilyen eljárásokat ismertet Buehler, C. A. és Pearson, D. E. (Survey of Organic Synthesis, Wiley interscience, 1970, 894. o.). A (II!) á Italános kcplclü savkloridokat a (II) általános képletű aminok feleslegével közömbös oldószerben — így toluolban, kloroformban vagy metilénkloridban — reagáltathatjuk 20 °C, valamint az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az alkalmazott amin feleslegének az a szerepe, hogy mint bázis semlegesítse a reakció folyamán keletkező sósavat. Az amint legalább egy ckvivaiensnyi feleslegben kell alkalmazni; vagyis az alkalmazott amin öszsz.es mennyiségének legalább kétszer akkorának kell lennie mint az ekvivalens mennyiségnek. A (III) általános képletű savkloridokat a (II) általános képletű aminokkal reagáltathatjuk valamilyen tercier amin — például trietil-amin — jelenlétében is, közömbös oldószerben — például toluolban, kloroformban, metilén-kloridban — 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületek sóit alkalmazzuk, legalább két ekvivalensnyi tercier amint kell alkalmazni 1 ekvivalensnyi aminsóra számítva. Abban az esetben, ha a (111) általános képletű savkloridokat hidrokloridsók formájában alkalmazzuk, további egy ekvivalensnyi mennyiséget kell alkalmazni a (II) általános képletű aminokból vagy a tercier aminokból. A (III) általános képletű vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy (IV) általános képletű vegyületeket reagáltatunk valamilyen klórozószerrel, például tionil-kloriddal. A (IV) általános képletben V-nek és Z-nek ugyanaz a jelentése mint a (III) általános képletben. A (IV) általános képletű vegyületeket klórozószerekkel lehet reagáltalni oldószer nélkül vagy valamilyen közömbös oldószerben, így kloroformban vagy toluolban, célszerűen a közeg forrásához szükséges hőmérsékleten. A (IV) általános képletű savakat azoknak a módszereknek az alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani, amelyet az 1. példánkban ismertetünk, illetve amelyek a következő szakirodalmi helyeken kerültek ismertetésre: — Wagner, R. B. és Zook, H. D.: Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, 1953, 411 —478. o.; — Buehler, C. A. és Pearson, D. E.: Survey of organic synthesis, Wiley interscience, 1970, <r55— 710, o. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
