195640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-benzoil- 1-piperidinil)- 1-fenil-alkanolszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

195 640

10

11,5 g (0,05 mól) 2 - bróm - 1 - (4 - fluor - fcnil) - propanont 280 ml acetonitrilben 13,38 g (0,05 mól) 4

- [2 - (4 - klór - fenil) - 1,3 - dioxolán - 2 - il] - piperidinnel reagáltatunk 13,9 g (0,1 mól) káliumkarbonát jelenlétében, a 4a), 5a) és 10c) példákban leírt körülmények közölt.

Kromatográfiásan tisztítva 13,6 g olajat kapunk.

b) 2 - (4 - [2 - (4 - Klór - fenil) - 1,3 - dioxolán- 2 - ilj - 1 - piperidinil) - 1- (4 - fluor - fenil) - propánon, treo-módosulat

8 g (0,019 mól) fenti olajat 300 ml metanolban oldunk, kis részletekben hozzáadunk 16 g kálium - bőr - hidridet, a keveréket 2 órán át keverjük és éjszakán át állni hagyjuk.

A metanolt lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mosva, szárítva és a szerves fázist bepárolva a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, diklör-mctán/mctano! (99 : I) clucnsl használva. 6,1 g szilárd kristályos anyagot kapunk.

c) 2 - [4 - (4 - Klór - benzoil) - 1 - piperidinil] - I- (4 - fluor - fenil) - propanol, treo-módosulat

A fenti vegyidet 6,1 g-ját 3n sósavoklalta! kezeljük a I Id) példában leírt körülmények között.

A kapott oldatot bepároljuk és a hidrokloridot izopropil-alkoholból átkristáíyosítjuk. A kapott 3,5 g hidrokloridsó olvadáspontja 243-245 °C.

2 - [4 - (4 - Klór - benzoil) - I - piperidinil] - l - (4 - fluor - feni!) - propanol, eritro-módosulat g a) 2 - {4 - /2 - (4 - Klór - feni/) - 1,3 - dioxolán - 2 - il/ - I - piperidinil! - ! - (4 - fluor - fenil) - propanol, eritro-módosulat

A 13a) példa szerint előállított olaj 6 g-ját 300 ml metanol és 150 ml ecetsav elegyében oldjuk és kis IQ részletekben 12 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá. 2 órán át keverjük, majd állni hagyjuk. Az oldószereket lepároljuk, lúgos pH eléréséig vizet és ammóniaoldatot adunk a maradékhoz és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk és a 15 maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk,

diklór-metán/metanol (99 : 1) eluenst használva. 4,1 g szilárd kristályos anyagot kapunk.

b) 2 - (4 - (4 - Klór - benzoil) - l - piperidinil] - I 20 - (4 - fluor - fenil) - propanol, eritro-módosulat

A fentebb előállított vegyületet 3n sósavoldattal kezeljük, a 11c) példában leírt körülmények között.

A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot izopropanoiból átkristáíyosítjuk. A kapott 2,1 g hidroklo- 25 ridsó olvadáspontja 242 °C.

A következő táblázat összefoglalja néhány találmány szerinti vegyidet szerkezetét és fizikai tulajdonságait.

14. példa

Táblázat

(l) általános képlet

Vegyület

R

Rt

r2

Izomer

Só(l)

Op. CQ

1. (1. példa)

H

H

4-F

(±)

10

218

2. (9. példa)

H

H

4-F

( + )

10

196-198

3. (8. példa)

H

H

4-F

(-)

10

205

4.

H

4-CI

H

( + )

10

211-213

5. (2. példa)

II

4 Cl

4 F

(l)

10

221 223

6.

H

4 Cl

4 ÜCH,

(±)

10

210-212

7.

H

4-C1

2,4,6-(OCH3)3

(±)

10

201-202

8.

H

3-C1

4-F

(±)

10

179-181

9.

H

2-CI

4-F

(±)

10

212-214

10.

H

4-F

H

(±)

10

188

11.

H

4-F

4-F

(±)

10

197-198

12.

H

4-F

3-F

(±)

10

170-172

13.

H

3-F

4-F

(±)

10

178-180

14.

H

4-F

4-C1

(±)

10

218-220

15.

H

4~CF3

4-F

(±)

10

226-228

16.

H

3-CFj

4-F

(±)

10

206-208

17.

H

2-CH3

4-F

(±)

10

206

18. (3. példa)

H

3-CH,

4-F

(±)

10

226

19.

11

4-CH,

4-F

(±)

10

240-242

20.

H

4-CH3

3-F

(±)

10

212

21.

H

4-CH3

H

(±)

10

225-226

22.

H

4-CH3

4-CH3

(±)

10

259-260

23.

H

4-CH3

4-OCH3

(±)

10

228 229

24.

H

3-C2Hj

4-F

(±)

10

195

6