195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195 638 10 (V) általános képiéin vegyiiletek m n Rí R2 In vitro -log Kb 2 2 C12H25 H 5,9 2 2 H C12H2s 5,9 A 4,6-ditia-5-metil-5-(2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav—logKß értéke 5,3, az 5-(2-dodecil-fenil)4-szulfinil-6-tia-nonándisavé 5,8. A találmány szerint előállított vegyiiletek aníagonista hatásának specifikusságát agonisták, például kálium-klorid, karbachol, hisztamin és PGF2« elleni viszonylag alacsony antagonista szinttel igazoltuk. A találmány szerint előállított vegyiiletek egyike, a 4,6-ditia-5-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-nonándisav helyileg, szubkután és orálisan adagolva egérnek — az orális ED50 = 104,8 — araeliidonsavval kiváltott gyulladás esetén gyulladásgátló hatásúnak bizonyult. Ez a vegyidet hatásosnak bizonyult egérnek orálisan 100 mg/kg dózisban adagolva karragénnel kiváltott hashártyagyulladás ellen is. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vegyidet az LTLhj-t antagonizálja vagy a lipoxigcnáz aktivitást gátolja. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyidet vagy gyógyászati célra alkalmas sójának, például alkálifémsójának, a leukotriének gátlására, például az asztma vagy más túlérzékenységgel kapcsolatos betegség tüneteinek gátlására hatásos mennyiségét gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal vagy hígítószerrel keverjük össze. A gyógyászati készítmény oldat vagy szuszpenzió formájában való előállítására használható, gyógyászati célra alkalmas hordozó- vagy hígítószerek: vizes rendszerek esetén a víz; nemvizes rendszerek esetén az etanol, a glicerin, a propilén-glikol, a kukoricaolaj, a gvapotinagolaj, a földimogyoróolaj, a szezámolaj, a cseppfolvós paraffinok és ezek vízzel alkotott elegyei; szilárd készítmények előállítására használható a laktóz, a kaolin és a mannit; aeroszolos készítmények készítésére pedig a diklór-difluor-metán, a klórtrifluor-etán és a komprimált szén dioxid. A készítmények a gyógyászati célra alkalmas hordozó- és hígítóanyagon kívül tartalmazhatnak más komponenseket is, például stabilizálószereket, antioxidánsokat, tartósítószereket, csúszást elősegítő szereket, szuszpendáló- és viszkozitásmódosító-anyagokat és egyéb hasonló segédanyagokat, feltéve, hogy ezek a hozzáadott segédanyagok nem károsak a készítmény terápiás hatására. A készítmény és a hordozó- és hígítószer természete természetesen a beadás tervezett módjától függ, azaz eltérő parenterális, helyi vagy belégzéssel történő beadás esetén. Általában, de főleg az asztma megelőző kezelésére, célszerű belélegzésre alkalmas készítményt előállítani, így a készítmény a hatóanyag yizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazza szokásos porlasztókészülékben. Más megoldás szerint szokásos folyékony hajtóanyagban vagy komprimált gázban oldjuk vagy szuszig pendáljuk a hatóanyagot, és a készítményt nyomás alatt levő aeroszolos tartályból adagoljuk. Lehet a készítmény szilárd hígítóanyaggal kevert szilárd hatóanyag is por-belégző eszközbe kiszerelve. A fenti készítményekben a hordozó- vagy hígítószer mennyi- 20 sége változó, de előnyösen a szuszpenzió vagy az oldat nagyobb hányadát teszi ki. Szilárd készítmény esetén a hordozó- vagy hígítószer lehet a hatóanyagnál kisebb, azzal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű is. 25 Parenterális alkalmazás céljára a készítményt steril injektálható folyadék, például ampulla formájában, vagy vizes vagy nemvizes folyadékszuszpenzió formájában készítjük el. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények krém 30 vagy kenőcs formájúak. Az (I) általános képletű vegyületeket állatoknak beadandó készítményben az allergiás reakció tüneteinek gátlásához elegendő, nem toxikus mennyiségben alkalmazzuk. Ilyen alkalmazásnál a dózis alkaíman- 35 ként 350—700 mg hatóanyag, és célszerűen naponta 1-4 egyforma nagyságú dózist alkalmazunk. A napi teljes dózis 350—2800 mg. Az ismertetett gyógyászati készítményeket a kívánt készítménynek megfelelően, ismert eljárással, szakember számára ismert módon állítjuk elő. A készítményt adagolhatjuk egységdózis formájában megfelelő időközönként vagy egyetlen dózisban szükség esetén. Általában ezt a módszert akkor használjuk, ha az allergiás tünetek enyhítése a sajátos cé- 45 lünk. A kezelés azonban végezhető folyamatosan vagy megelőző kezelésként is. Az előzőekben megadott dózistartományból a hatásos dózist az allergiás állapot súlyossága és egyéb tényezők alapján a gyakorlatban kell meghatározni. 'Kl A következőkben a találmány szerinti eljárást példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. ^ 1. példa 4,6-Ditia-5 -(2 -dodecil-fenil)-nonándisav előállítása 60 a)2-(2-Dodecil-fenil)4,4-dimetil-oxazolin előállítása 50 ml desztillált tetrahidrofuránban lévő, 65 30,13 mmól dodecil-bromidból és 26,20 mmól mag-6
