195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 195 638 22 letet az ld) példa szerinti eljárással l,7mmól merkapto-propionsavval rcagállatunk. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 37-40 °C. Elemzési eredmények a C25II38O4S2 képlet alapján: számított: C%= 64,34, H%=8,21; talált: C%= 64,52, H% = 8,20. 11. példa 4,6-Ditia-5-[2-(l l-dodecinil)-fenil]-nonándisav előállítása a) 2-(l 1-Dodecinil-benzaldehid) előállítása 66,6 mmól trimetil-szilil-acetilén 25 ml tetrahidrofuránban készült, —15 °C-os oldatához argonatmoszférában hozzácsöpögtetjük 2,6 mmól n-butil-lítium 25,6 ml hexános oldatát. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd 25 ml hexametil-foszforamidot adunk hozzá. Újabb 15 perc keverés után az oldatot -78 °C- ra hűtjük és egyszerre hozzáadjuk 66,6 mmól decil-dibromid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcíóelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd jeges víz — éter elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással, szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával, tisztítjuk. Ily módon trimetilszilil-ll-dodecinil-bromidot nyerünk. 26,15 mmól kapott bromidot 50 ml tetrahidrofuránban felveszünk és 22,35 mmól magnézium-forgácshoz adjuk. A kapott Grignard reagenst hozzáadjuk 14,9 mmól 2-(2- metoxi-fenil)4,4-dimetil-oxazolin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Az oldatot argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizes ainmónium-kloridot csöpögtetünk hozzá. A reakcíóelegyet ezután vízzel és éterrel meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ily módon 2-(trimetilszilil-1 l-dodeeinil-fenil)4,4-diinetil-oxazolint nyerünk. E vegyidet 7,36 mmóljának 25 ml metil-jodidban készült oldatát 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítva a félszilárd 2-(trimetil-szilil-ll-dodecinil-fenil)-3,4,4- trimetil-oxazolínium-jodid marad vissza. E vegyidet 6,96 mmóljának 30 ml metanolban készült, 0°Cra hűtött oldatához részletekben hozzáadunk 7,30 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcíóelegyet 30 percig keverjük, majd 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A terméket éterbe extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml acctonban oldjuk. Az oldalhoz 10 ml 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azelegyről az acetont vákuumban lehajtjuk, és a visszamaradó anyagot víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Olaj (01 májában 2-(trimetil-szilil-ll-dodccinil)-bcnzaldchidet nyerünk. 2,86 mmól kapott benzaldehidet argonatmoszférában 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 100 mg kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk róla. A visszamaradó anyagot inetilén-kloridban oldjuk és az oldatot 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. A kívánt 2-(ll-dodecinil)-benzaldehidet olaj formájában nyerjük. 4,6-Ditia-5-[2-(l 1 -dodecinil)-fenil]-nonándisav előállítása 2,73 mmól, a 1 la) példa szerint előállított vegyületct az ld) példa szerinti eljárással 6,01 mmól merkapto-propionsavval rcagáltatuuk. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott anyag olvadáspontja 34—38 °C. Elemzési eredmények a C2 5H3(;04S2 képlet alapján: számított: C%= 64,62, H% = 7,81; talált: C%= 64.51, H%=7,80. 12. példa 4,6-Ditia-5-[2-(8-fenil-oktil)-5-trifluor-metil-fenil]nonándisav előállítása a) 2-(8-fenil-oktil)-5-trifluor-metil-benzaldehid előállítása 20,16 mmól 2-bróm-5-trifluor-metil-benzonitril 50 ml inetilén-kloridban készült oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 25 ml hexánban lévő 25 mmól diizobutil-alumínium-hidridet csöpögtetünk, és a kapott oldatot 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 50 ml éterrel meghígítjuk, jégfürdőbe hűtjük és óvatosan hozzáadunk 50 ml 3n hidrogénklorid-oldatot. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és az oldatot 15 percig erősen keverjük. A szerves fázist 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat desztillálással tisztítjuk. Uy módon 2-bróm-5-trifluor-metil-benzaldehidet nyerünk, amely vegyidet forráspontja 50—55 C/64,2 Pa. E vegyidet 16,24 mmóljának, 1954 mmól, a 7b) példa szerinti eljárással készült l-fenil-okta-l,7-diin, 0,19 mmól réz(I)-jodid és 0,34 mmól bisz(trifenilfoszfm)-palládium-klorid 50 ml trietil-aminban lévő elegyét argonatmoszférában 30 percig visszafolyás mellett forraljuk. A rcakcióclegycl ezután lehűljük és szűrjük. A szűrletct bcpdroljuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml éterben felvesszük, 50 ml 3n hidrogén-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton és aktív szénen szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással, 5 % étertartalmú hexán eluens 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
