195635. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 5-/2,5-dimetil-fenoxi/-2,2-dimetil-pentánsav előállítására
5 '! 9í> 635 6 üzulán 10 °C és 35 "C közötti hőmérsékleten (többnyire 15 °C alatt (193,7 g, 1,23 mól) l-bróm-3- -klór-propánt adagolunk és a keveréket 3 nap alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót ezután 40 ml víz. hozzáadásával leállítjuk cs az oldat térfogatát vákuumban 200 ml-re csökkentjük. A maradékot megosztjuk 200 ml hexán és 200 ml víz között. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 100 ml hexánnal mossuk. Az egyesített szerves rétegeket desztilláljuk és termék frakciót 56 °C—62 C között 0,52 kPascal (4 torr) gyűjtjük össze. 107,7 g (74 %) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-metilésztert kapunk. 2. példa Az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észterének előállítása (üzemi méret) Általában az 1. példa szerinti módszert alkalmazva, 1,6 kg (0,230 kg-mól) lítiumot 40,8 kg száraz tetrahidrofuránna! és 25,7 kg (0,254 kg-mól) diizopropilaminnal kezelünk, majd a terméket 12,68 kg (0,121 kg-mól) sztirolllal reagáltatjuk kb. 35-40 °C közötti hőmérsékleten. Miután a fém lítiummal végbemenő reakció lényegében befejeződik, a keveréket 5—15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le és lassan 30 kg (0,208 kg-mól) 2-metil-propánsav-2-metil-propil-észtert (izovajsav-izobutilészter) adagolunk. A reakcióeiegyet ismét lehűtjük kb. 5 — 15 °C közötti hőmérsékletre és lassan hozzáadunk 42,5 kg (0,270 kg-mól) l-bróm-3-klór-propánt. Miután az adagolást befejeztük, a keveréket kb. 13 óra alatt hagyjuk 14 °C-ra melegedni. A végső reakcióelegyben a reakciót 11,5 liter víz hozzáadásával leállítjuk, a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradékot 75 liter vízzel hígítjuk, majd az oldatot hexánnal extraháljuk. A hexán eltávolítása és a maradék desztillálása után 43 kg (0,195 kg-mól, 94 %) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észtert kapunk, f.p. 94-98 °C (0,53 kPascal/4 torr nyomáson). 3. példa A z 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-metüészier előállítása (üzemi lépték) Általában a 2. példa szerinti eljárást alkalmazva 23,3 kg (0,218 kg-mól) lítium-diizopropilamidot állítunk elő és ezt 19,1 kg (0,187 kg-mól) 2-metil-propánsav-metilészterrel (izovajsav-metilészterrel) reagáltatjuk tetrahidrofuránban, kb. 5—15 °C közötti hőmérsékleten. Az így képződött közliterméket 38,5 kg (0,244 kg-mól) l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatjuk. A 2. példában leírt módon való feldolgozás után 27,1 kg (81 %) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-metilésztert kapunk; f.p. 72 °C 0,78 kPascal/6 torr nyomáson. 4. példa Az 5-bróm-2,2-dmetil-pentánsav-metilészter előállítása Általában a 3. példa módszerét alkalmazva a 2-metil-propánsav metilésztere litium-sójának (metil-litio-izobutírát) tetralüdrofurános oldatát (179,4 kg, 1,66 kg-mól lítium-só tartalommal) hozzáadjuk 501 kg (2,48 kg-mól) 1,3-dibróm-propánhoz és a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 0—10 °C között tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 48 órán át kevertetjük. A reakciót ezután víz hozzáadásával leállítjuk, és a tetrahidrofuránt sztrippeléssel eltávolítjuk a keverékből. A maradékot megosztjuk 600 liter víz és 80 kg diklórmetán között és a keveréket sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget 133 kg diklórmctánnal extrabáljuk és az, egyesített szerves rétegeket desztilláljuk. 248 kg (67 %) 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav-metilésztert kapunk, f.p. 60-65 °C 0,13 kPascal (1 torr) nyomáson. 5. példa Az 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav előállítása (5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észterből kiindulva) 21,99 kg (0,180 kg-mól) 2,5-dimetil-fenolt feloldunk 135 liter toluol és 18 liter dimetil-szulfoxid elegyében és az oldathoz hozzáadunk 7,8 kg (0,195 kg-mól) nátriumhidroxidot. A keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk a teljes vízmennyiség azeotrópos eltávolításáig, majd 2,83 kg (0,019 kg-mól) nátriumjodidot adagolunk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 41,73 kg (0,189 kg-uról) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észtert. A keveréket további 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 14,4 kg nátriumhidroxidot adunk hozzá és a forralást 4 órán át folytatjuk. A loluolt dcszlillálással ellávolíljuk, a nyers terméket megosztjuk 90 liter víz és 30 liter hexán között és a vizes réteget sósavval megsavanyítjuk. Nyers 5-(2,5- -dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavat (gemfibrozil) kapunk. Vizes metanolos oldatból való átkristályosítással 41,5 kg terméket (92 %) nyerünk ki. Op.: 59— 60 °C. 6. példa A z 5-{2,5'dimetil-fencxi)-2,2-dimetil-pentánsav előállítása (alternatív eljárás, 5-klnr-2,2-dimetil-pentánsav-metilészter kiindulási anyaggal) Általában az 5. példa módszerét alkalmazva 12,22 kg (0,100 kg-mól) 2,5-dimetil-fenolt reagáltatunk 18,76 kg (0,091 kg-mól) 5-klór-2,2-dimetil-5 0 15 20 25 30 30 4C 45 50 55 60 65 4
