195617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-izbutil-fenil)-propionsav tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 617 2 A találmány tárgya eljárás 2-(4-izobutil-fenil)propionsav-tartalmű gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy léteznek hatóanyagok, amelyek a száj- és garatüreg nyálkahártyáját erősen ingerlő savból állnak, illetve ilyen jellegű savmaradékot tartalmaznak. Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik a 2-(4- izobutil-fenilj-propionsav (ibuprofen) is, amely emellett nehezen oldódó, vagy akár oldhatatlan. Az ibuprofen mint hatóanyag a reuma és arlritisz kezelésében és gyógyításában növekvő jelentőségre tett szert. A hatóanyag vízben nem oldódik, de igen kellemetlen mellékíze van; különösen a nyelőcső nyálkahártyáját ingerli, ami az összetételre vezethető vissza [2-(4-izobutil-fenil)-propionsav|. Az irodalomból ismert, hogy ibuprofen — az acetil-szaiiciisavhoz hasonlóan — a gyomor-bél-csatornában vérzéseket okozhat, különösen akkor, ha a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban, például tabletta vagy kapszula alakjában a gyomorfallal érintkezik. Terápiás előny teliát, ha a hatóanyagot már alkalmazás előtt vízben szuszpendálják, mert így a gyomor-bél-csatornában helyi tűlkonccntrációk már nem léphetnek fel. A vizes szuszpenzió alkalmazása azonban járulékos intézkedések nélkül a kellemetlen íz miatt nem lehetséges, mert a hatóanyag egyes részecskéi a szájüreghez cs a nyelőcsőhöz tapadva kaparó, ingerlő ízérzeteket keltenek. A találmány feladata olyan ibuprofen-tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására alkalmas eljárás kidolgozása volt, amely a fent leírt negatív ízhatást kiküszöböli és az ibuprofen orális alkalmazását teszi lehetővé problémamentes módon. A találmány értelmében a fenti feladatot úgy oldjuk meg, hogy az ibuprofen-részecskéket legalább egy pszeudokolloidból és fumársavból álló bevonattal látjuk el. Pszeudokolioidként például xantánt, maltodextrint, polivinil-pirrolidot, tragantot, gumi arabikumot, zselatint, továbbá guargnmot, alginátokat stb. alkalmazhatunk. Az eljárás egy további változata szerint a gyógyszerkészítményt pezsgőporral szerelhetjük ki A pezsgőpor például citromsavat és kalciumkarbonátot tartalmazhat oly módon, hogy a kalcium-karbonát a citromsavat tapadást biztosító kötőréteg közvetítésével körülveszi; ez a kötőréteg a kalcium-karbonát és a citrontsav-kristályok felületi rétege között kezdő reakció eredménye. A pezsgőpor citromsavból és nátrium-hidrogén-karbonátból, vagy citromsavbóí, nátrium-hidrogén-karbonátból és kalcium-karbonátból is állhat, lényege az, hogy vízzel való érintkezéskor széndioxidot fejleszt. Az ibuprofen-tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására irányuló találmány szerinti eljárást azt jellemzi, hogy az ibuprofen-részecskéket vákuumos keverőben vákuum alatt legalább egy pszeudokolloidból és fumársavból álló bevonattal látjuk el, majd a bevont részecskéket vákuumban szárítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy először az ibuprofent és a pszeudokolloidot (pszeudokolloidokat) vízzel a vákuumos keverőben mintegy 0,1 bar nyomáson összekeverjük, majd rövid szárítás után mintegy 0,2 bar nyomáson a fumársavat adagoljuk, és utána a terméket teljesen megszárítjuk. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az eddig ismert ibuprofen-tartalmú gvógyszerkészítmé- i yek negatív ízhatása kiküszöbölhető, ha az ibtiprofent pszeudokolloiddal és fumársavval bevonjuk; az ibuprofen-kristályoknak az alacsony pH-jú fumársav jelenlétében pszeudokolloiddal végzett bevonása lévén a kellemetlen ízhatás megszűnik; a pszeudokolloid csupán a vízben oldhatatlan ibuprofen és a nehezen oldódó fumársav közötti kapcsolat kialakítására szolgál. A találmány szerinti eljárás során előnyösen vákuumos keverőgépet alkalmazunk, és a bevonatot előnyösen a 34 34 774.7 sz. NSZK-beli nyiivánosságrahozatali iratban leírtak szerint alakítjuk ki, amelyre itt a találmányi gondolat kiegészítő ismertetéseként utalunk. A találmányt az alábbi példákkal ismertetjük közelebbről 1. példa 200 tömegrész ibu pro fent 10 tömegrész xantán és 10 tömegrész maltodextrin 50 tömegrész vízzel készített oldatával kezelünk; mielőtt a termék teljesen megszáradna, mintegy 200 mbar nyomáson 20 tömegícsz fumársavat adunk hozzá. A teljes szárítás után .kapott granulátumot kb. 0,3 mm szemcseméretre Őröljük. A részecskéket porlasztásos technológiával kris■álycukorra vihetjük fel, amikor előnyösen 10—15 szőrös cukormennyiséget használunk és kétszeres mennyiségű citromsavat adunk a termékhez A fenti keveréket 200 mg ibuprofcnnck megfelelő egyszeri dózisa alkalmas ízesítés esetén kellemes dalt ad, amely a nyálkahártyákon semmilyen kellemetlen ízérzetet nem vált ki. 2, példa Az 1. példában leírt terméket tökéletesíthetjük oly módon, hogy citromsavból és kalcium-karbonátból álló pezsgőporral szereljük ki. 50 tömegrész citromsavat és 50 tömegrész kalcium-karbonátot 5 tömegrész 50 %-os etanol jelenlétében reagáltatunk, és a kapott keveréket 5:1 arányban adjuk az !. példa szerint kezelt ibuprofenhez. Az így készített termék a lassan oldódó szénsavas italporokhoz hasonló önszusz.pendnló képességgel bír, és a jelenlevő kalcium-ionok nyilvánvalóan további javító hatást fejlenek ki az ibuprofen ízére. 3. példa 200 tömegrész ibuprofent vákuumkeverőbe bemérünk, majd keverés közben 15 tömegrés/, tragunt 40 tömegrész vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Aini-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
