195524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklodextrinek alkilezésére
1 195 5;:4 2 metilezést folyékony ammóniában végezték fémnátrium jelenlétében metil-jodiddal. Ez az eljárás béta-ciklodextrin esetén csak 18-szori ismétlés után eredményezett permetilezett, 21 -metil-ciklodextrint. Később Casu és munkatársai [Casu, B., Reggiani, M,, Gallo, G. G., Vigevani, A.: Tetrahedron, 24, 803 (1968)] Kuhn módszerét [Kuhn, R., Trisclimann, II., Low, I.: Angcw. Chem., 67, 32 (1955); és Kulin, R., Baen, II, H., Seelige, A.: Ann., 611, 236 (1958)] alkalmazták alfa-és béta-ciklodextrin metilezésére. Dimetil-formamidos közegben bárium-oxid jelenlétében metil-jodiddal sikerült teljes metilezést végezni, illetve a Kuhn-féle metilezés egy másik változatával, dimetil-formamid-dimetil-szulfoxid 1:1 oldószer-rendszerben dimetil-szutfáttal metilezve bárium-oxid és bárium-hidroxid jelenlétében hexaklsz(2,6-dl-0-metil)-alfa-ciklodcxtrint és hcptakisz(2,6- di-0-metil)béta-ciklodextrint állítottak elő. Lipták et al. [Lipták, A., Fügedi, P., Szurmai, J., Imre, P.', Nánási, P., Szejtli. J.: I. Int. Symp. on Cyclodextrins, Budapest, 275, (1981); és Szejtli, J., Lipták, A., Jodál, I., Fügedi, P., Nánási, P., Neszméiyi, A.: Starke, 32, 165 (1980)] vízmentes ciklodextrint dimetilformamidban oldva és metil-jodiddal metilezve permetilezett alfa-, béta- és gamma-ciklodextrinek előállítását írták le. Hasonló módon Boger et al. [Boger, J., Corcora, R. J., Lehn, J. M.: Helv. Chim. Acta, 61, 2190 (1978) az alfa- és béta-ciklodextrin primer hidroxiljeinek szelektív metilezését valósították meg. Casu et al. említett munkájukban leírták, hogy vízmentes dimetilszulfoxid és dimetil-formamid 1:1 oldószer-rendszerben nagy mennyiségű bárium-oxid és bárium-hidroxid jelenlétében dimetil-szulfáttal metilezve előállítható a heptakisz(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodcxtrin. Mivel ez a vcgyülct gyógyszertechnológiai jelentőségű (Szejtli, J.: J. Inclusion Phenomena, 1, 153 (1984)]. kísérletek történtek ennek egyszerűbb, olcsóbb előállítására. A 180 580 l.sz. magyar szabadalom szerinti a metilezés vizes közegben nátrium-hidroxid jelenlétében dimetil-szulfáttal történik, 50-100 °C-on. Izolálás, majd az eljárás kétszeri ismétlése után lehet a kívánt terméket kinyerni. Az eljárás hátránya tehát, hogy egy műveletben nem lehet a ciklodextrint a kívánt mértékben metilezni. A 838/83 a.sz. magyar bejelentés szerint a metilezést szerves közegben dimetil-szulfáttal —10—0 C között végzik nátrium-hidroxid jelenlétében, a kitermelés azonban 25% alatt marad. A metilezett ciklodextrinek előállítására vonatkozó irodalmat két könyv foglalja össze: Szejtli J.: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982. és J. Szejtli: (Ed.): Proceedings of the I. International Symposium on Cyclodextrines, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982. Az alfa-, béta-, illetve gamma-ciklodextrineket alkilezve valamennyi felsorolt módszernél keletkezik a megfelelő hexakisz-, heptakisz-, illetve oktakisz(2,6- di-0-alkil)-ciklodextrin, de kivéve a Casu-féle nagy bárium/ciklodextrin aránnyal dolgozó eljárást, a kívánt termék mennyisége a többi nagyszámú, különböző mértékben, illetve különböző pozíciókban alkilezett származékokhoz viszonyítva csekély és tiszta állapotban történő izolálása iparilag megoldhatatlan. A cél tehát csakis olyan, iparilag megvalósítható szelektív alkilezés lehet, amelynél a kívánt hexakisz-, heptakisz-, illetve oktakisz(2,6-di-0-alkil)-alfa-, béta-, illetve gamma-ciklodextrín főtermékként, tisztán izolálható formában, reális költségráfordítással keletkezik. Ennek megvalósítása azonban kihasználva a C(2)—OH és C(3)-OH csoportok közti reaktivitásbeli, illetve a savasságban lévő különbséget csak megfelelő reagensekkel, meghatározott reakciókörülmények között történhet. Erős bázisok (Nall, fém-Na, cseppfolyós NH3) jelenlétében alkilezve az alkilezési reakció gyorsan, de nem szelektíven játszódik le. Nem megfelelő a reakció szelektivitása alkálifémhidroxidok (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid) alkalmazása esetén sem. Gyenge bázisok jelenlétében viszont nem játszódik le a reakció. A megfelelő szelektivitást eredményező, eddig ismert egyetlen eljárás a már említett, bárium-bázisok jelenlétében végzett alkilezés. Ennek a laboratóriumi módszernek a méretnövelését és ezzel ipari alkalmazhatóságát azonban lehetetlenné teszi a szükséges bárium-bázisok nagy mennyisége, amely 1 mól ciklodextrinre vonatkoztatva 23 -100 mól között válto- 2ik. (Casu, B., Reggiani M., Galló G. G., Vigevani A., Tetrahedron, 24, 803 (1968); Bergeron R. J., Meeley M. P. Mechida Y.: Bioorg. Chem. 5, 121 (1976); Szejtli J., Lipták A., Jodál I., Fügedi P., Nánási P., Neszmélyi A.: Starke. 32, 165 (1980); 58—173 102 számú japán szabadalmi közrebocsátási irat). Ilyen mennyiségű báriumvegyület jelenléte a reakcióelegyet nehezen kezelhetővé teszi, és a báriumvegyületek eltávolítása ipari körülmények között alig megoldható, ezért súlyos környezetvédelmi problémákat jelent. Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy az a-. (3-, 7-ciklodextrinek alkilezésekor, a báriumbázis katalitikus és savmegkötő funkcióját szét lehet választani, ezért a bárium-bázis a sztöclüometrikusnál kisebb, azaz katalitikus mennyiségben is biztosítja a hagyományos eljárással azonos szelektivitást és reakciósí bességet. Az alkilezőszerből keletkező sav megkötésére ugyanis a bárium-bázist más olcsóbb, jobban kezelhető, környezetvédelmi problémákat nem okozó bázissal is helyettesíthetjük. Az így alkalmazott savmegkötőbázis hatására a reakció során a báriumsókból a báriumhidroxid, illetve a bárium bázikus só folyamatosan újrakepződik. Megállapítottuk, hogy 1 mól ciklodextrinre már 0,1 mól báriumvegyületet alkalmazva is jelentősen nő az alkilezés szelektivitása és sebessége, A reakcióelegy állaga megfelelő, és ipari méretben is jól kezelhető. Találmányunk szerint eljárva katalizátorként báriumoxidot, bárium-hidroxidot, és bármely — dimetilfo'mamidban, dimetil-szulfoxidban oldódó — báriumsót vagy ezek tetszőleges arányú keverékét alkalmazhatjuk, 1 mól ciklodextrinre számolva, 0,1 mól, illetve 8 mól közötti mennyiségekben. A reakció során az alkilezőszerből keletkező sav megkötésére alkálifém-hidroxidokat és -alkoholátokat ha ználhatjuk. A kívánt metilezettségi fok eléréséhez szükséges bázismennyiség számításánál figyelembe kell venni, hogy az alkalmazott bázisok és az alkilezőszerek közvetlenül is reakcióba lépnek. A fő- és mellékreakció' ban elhasználódott bázismennyiségek arányát, adott hőmérsékleten az alkilezendő hidroxilcsoportok és a bázis relatív nukleofilitása, illetve a hidroxilcsoportok és a koujugált bázis relatív savassága, valamint ezek relatív koncentrációja együttesen határozza meg. így például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
