195519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közel 1:1 22R/S izomerarányú 11béta,21-dihidroxi-16alfa,17-(butilidén bisz-oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására
1 195 519 2 férában 50 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-ol dattal összekeverjük, a keveréket etil-acetáttal extraliál juk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium szulfáton megszáritjuk, csökkentett nyomáson oldószer mentesre bepároljuk. Az így kapott olajat (epimer arány: 65 :35) először metanolból, majd éterből átkristá lyosítjuk. így 2,6 g (57,59%) tiszta, cím szerinti vegyü letet kapunk. Epimer-arány: 70:30. 5. példa (összehasonlító kísérlet) (22RS)-11/3,16a, 17,21 -Tetrahidroxi- 16a, 17-(butilidén-bisz-oxi)-prcgna-l ,4-dién-3,20-dion-21 -acetdt 70 ml benzolban szobahőmérsékleten összemérünk 1,0 g (0,0021 mól) (22RS)-110,16a,17,21-tetrahidroxi- 16a, 17-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-4-én-3,20-dion-21 -acetátot, 0,64 g benzoesavat és 0,72 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4,benzokinont. A reakcióé legyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűlés után vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk, végül bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű anyagot metilénklorid és n-hexán 1:5 arányú elegyéből kristályosítjuk. 0,60 g (60,26%) cím szerinti vegyületet kapunk. Epimer-arány: 84:16. Tisztaság: 96%. 6. példa (22RS)-1 lß,l 6a,17,21 -Tetrahidroxi-16a,17<butilidén-bisz-oxi)-pregna-4-én-3,20-dion (összehasonlító kísérlet) Szobahőmérsékleten, nitrogénáramban, keverés közben összemérünk 46 ml acetonitrilt, 1,21 ml (2,4 mólekvivalens) 70%-os, vizes perklórsav-oldatot és 0,69 ml (1,4 mólekvivalens) frissen desztillált butiraldehidet. Az elcgyct 20 percig keverjük, majd 30 perc alatt, kis részletekben beadagolunk 2,0 g (0,0053 mól) 16a-hidroxi-hidrokortizont. Másfél óra elteltével a reakció végetér. Ekkor a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 25 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, csökkentett nyomáson oldószermentesre bepároljuk. Az így kapott olajat (2,2 g; epimerarány: 75 :25) éterből átkristályosítjuk. 1,8 g (78,7%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Epimer-arány: 70,7:29,3. Op.: 191-198 °C. 7. példa (összehasonlító kísérlet) (22RS)-1 l|3,16a,17,21-Jetrahidroxi-16a,17-(butilidén-biszoxi)-pregna-l ,4-dién-3,20-dion 80 ml benzolban szobahőmérsékleten összemérünk 0,92 g (0,0021 mól) (22RS)-1 10,16a,17,21-tetrahidroxi- 16a,17-(butilidén-bisz-oxi-pregna-4-én-3,20-diont (a 6. példa 70,7:29,3 epimer-arányú terméket), 0,64 g benzoesavat és 0,72 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont. A reakcióelegyet 27 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűlés után vízzel, 5 %-os 4 vizes nátrium-hidroxid-oldattal. majd ismét vízzel semlegesre mossuk, végül bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olaj szerű anyagot metilén-klorid és n-hexán 1 :5 arányú elegyéből kristályosítjuk. 0,54 g (58,97%) cím szerinti vegyületet kapunk. Epimer-arány: 86,5 :13 :5. Tisztaság: 94,2%. Op.: 240-243 °C (bomlik). 8. példa 110,16a,17-Trihidroxi-21 -acetoxi-pregna-4-én-3,20- dion-16,17-gyűrűs-orto-metil-formiát (őskiindulási anyag) 75 ml dimetil-formamidban (víztartalma Kari— Fischer-módszerrel mérve: 0,05%) szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogénatmoszférában feloldunk 5 g (0,0119 mól) 16a-hidroxi-hidrokortizon-21-acetátot és 13 g (0,00582 mól) piridin-tozilátot. Ezután az oldathoz hozzámérünk 5,3 ml trimetil-orto-formiátot és a reakcióelegyet másfél órán át továbbkeveijük. Ekkor a reakcióelegyet 2 liter 5 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük, a keveréket még egy órán át keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük. A kapott, cím szerinti nyersterméket vízmentes alkohol és éter 2:5 arányú elegyéből átkristályositjuk. Így 4,95 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 110-114 °C. Tisztaság: 95,03 %. 9. példa (22RS)-21-Acetoxi-11/3,16a,l 7-trihidroxi-pregna-l ,4, dién-3,20-dion-16a,17-gyűrűs-orto-metil-formiát (kiindulási anyag) 300 ml benzolban szobahőmérsékleten összemérünk 4,63 g (0,01 M) (22RS)-21 -acetoxi-110,16a, 17-trihidroxl-prcgna-4-én-3,20-dion-16a.J7-gyűrűs-orto-mctilTormiátot, 3,02 g (0,0248 M) benzoesavat és 3,13 g 2,3-diklór-5,6-ciano-l,4-benzokinont. A reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az 5. példában megadott módon feldolgozzuk. így 3,18 g (69%) dm szerinti dién-származékot kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás közel 1:1 22R/S izomerarányú 110,21-dihidroxi-16a,l 7-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-l ,4-dién-3,20- dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 110,16a,17- trihidroxi-21-acetoxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16,17- gyűrűs-orto-hangyasav-metilésztert és butiraldehidet savas katalizátor és adott esetben vizmegkötő szer és valamely poláros, aprotikus oldószer jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott 21 -acetoxi-származékot elszappanositjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként perklórsavat alkalmazunk. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízmegkötő szerként ecetsavanhidridet alkalmazunk. 4. Az előző igénypontok bármelyik? szerinti ehárás, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
