195519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közel 1:1 22R/S izomerarányú 11béta,21-dihidroxi-16alfa,17-(butilidén bisz-oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására
1 195519 2 A találmány tárgya új eljárás közel 1:1 22R/S izomerarányú 1 l/3,21-dihidroxi-16a,17-(butilidén-bisz-oxi)pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására. Biológiai vizsgálatok már az ötvenes évek közepén kimutatták [J. Am. Chem. Soc., 78, 1909. (1956)], hogy a 16a-hidroxi-kortikoidok, a természetes mellékvesekéreg-hormonokhoz, például a hidrokortizonhoz képest azonos, vagy fokozott gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, míg a szervezet sóháztartását befolyásoló, káros nátrium-visszatartó hatásuk gyakorlatilag elhanyagolható (J. Am. Chem. Soc., 81, 1689. (1959)]. A lóa-hidroxi-kortikoidokból Iképezhető kortikoid-16.17- gyűrűs-aldehid-acetáIok még az alapvegyületeknél is jelentősebb gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek [3 197 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Am. Chem. Soc., 80, 2338. (1958)], amelyek között olyan, a gyakorlati terápiában alkalmazott származék is szerepel, mint a (22RS)-11(3,21 -dihidroxi-16a,17-(butilidén-bisz-oxi)-prcgna-l,4,-dién-3,20- dion (a továbbiakban Budezonid). A terápiába bevezetett előnyös hatású hatóanyag olyan izomerelegy, amely közel 50-50 %-ban tartalmazza a 22R- és a 22S-izomert [Arzneim.-Forsch., 29(11), 1687-1690. (1979)]. A gyógyszeripar is ezt az izomer keveréket igényli, mert erre lettek lefolytatva az engedélyezéshez szükséges vizsgálatok. Mivel egy már kialakult izomerarány utólagos megváltoztatása csak jelentős anyagveszteségek árán oldható meg, célszerű olyan szintézist kidolgozni, amelyben a célvegyület eleve a kivánt izomerarányban képződik. A szteroid 16,17-gyűrűs aldehid-, illetve keton-acctálokat (ketálokat) úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő 16.17- dihidroxi-kortikoid-származékokat valamely aldehiddel, illetve ketonnal savas katalizátor jelenlétében reagáltatják [1 131 213 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirás, illetve 1 118 779 Sz. közzétételi irat, 916 996 sz. és 933 867 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 197 469 és 3 798 216 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és a 166 680 sz. magyar szabadalmi leírás], A budezonid előállítható a 16a-hidroxi-hidrokortizonból, mint könnyen hozzáférhető kiindulási anyagból, a szakirodalom szerint a következő eljárásokkal: 1. Első lépésben a 3 037 914 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módon mikrobiológiai oxidációval kialakítható az 1,2-kettőskötés. Ez az eljárás mintegy 10 %-os kitermeléssel megy. A kapott 16a-hidroxi-prednizolonból a fenti Arzneim.Forsch.-beli eljárással, savkatalizálta reakcióban butiraldehiddel képezhető a budezonil. Az utolsó lépés igen jó (94,4 %-os) kitermeléssel szolgáltatja a nyers budezonidot. Ebből oszlopkromatográfiás tisztítással nyerhető a tiszta 1:1 arányú izomerelegy. (Kitermelés: 83,8%). A teljes reakciósor összesített kitermelése: 0,10 ■ 0,944 • • 0,838 = 0,079, azaz mindössze kereken 8 %. Látható, hogy ez a szintézisút az igen kis összesített kitermelés miatt gazdaságosan nem valósítható meg. 2. Első lépésben acetilezéssel kell megvédeni a 21- helyzetű hidroxil-csoporjot. Az így kapott 21-acetoxiszármazék például a 4. példában leírt módon butiraldehiddel reagáltatva 16a,17-(butilidén-bisz-oxi)-származékká alakítható, majd ebben, például az 5. példában megadottak szerinti dehidrogénezési eljárással kialakítható az 1,2-kettőskötés, végül a termék hidrolízisével kell eltávolítani a 21-helyzetű acetoxi-csoportot. Az első 2 lépés szerinti acetilezés közel 100 %-os kitermeléssel hajtható végre. Az acetálképzésnél (4. példa) 57,59 %-os hozammal, 70:30-as epimeraránnyal kapható az acetálozott intermedier, amelyből az 5. példa szerint eljárva 60,26 %-os kitermeléssel 84:16 epimerarányú acetilezett budczonid-intcrmcdicr keletkezik. Ez az intermedier a 2. példa szerint elszappanosítva 90,25 %-os kitermeléssel lényegében változatlan epimerarányú budezonidot szolgáltat. A reakciósor összesített kitermelése: 31,32%. A termék epimeraránya: 84:16. Látható, hogy ipari gyártásra ez az út sem alkalmas, mert a közel 1:1 epimerarányú termék előállításához még egy további epimerelválaszlási műveletre lenne szükség. 3. Egy további lehetőség az, hogy a 16a-hidroxi-hidrokortizont közvetlenül, például a már idézett Arzneim.Forsch.-beli cikk szerinti módon alakítjuk át 16a,17- (butilidén-bisz-oxi)származékká, majd ezen végezzük el a dehidrogénezési műveletet az 1,2-kettőskötés kialakítására. Az irodalomban ismertetett módon azonban az acetálképzés csak mintegy 70 %-os konverzióig megy végbe. A reakciókörülményeket a 6. példa szerint módosítva viszont a termék epimeraránya alakul kedvezőtlenül (71 :29). Az elérhető kitermelés: 78,7%. Bár az így kapott termékben a 7. példa szerint eljárva kialakítható a második kettőskötés, az 58,97%-os kitermeléssel kapott budezonid igen kedvezőtlen, 87:14 epimerarányú lesz. Az összesített kitermelés: 46,4%. A közel 1:1 epimerarányú termék elkészítéséhez itt is további epimer-szétválasztási műveletre van szükség. . Meglepő módon azt találtuk, hogy iparilag alkalmazható, jó kitermeléssel, közel 1:1 epimerarányú budezonidot szolgáltató eljáráshoz jutunk, ha a következő szintézisutat követjük: Első lépésben a 16a-hidroxi-hidrokortizont önmagában ismert módon a 21-es helyzetben acetilezzük, a kapott acetoxi-származékot trimetil-ortoformiáttal reagáltatva 16,17-gyűrűs-orto-formiáttá alakítjuk, a gyűrflsorto-formiátban kialakítjuk az 1,2-helyzetű kettőskötést, a kapott prednizolon-származékot butiraldehiddel reagáltatjuk, végül a kapott budezonid-21-acetátot hidrolizáljuk. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a 16,17-gyűrűs-ortoformiát és a butiraldehid találmányunk szerinti reagáltatása során a keletkező acetál közel 1:1 arányban tartalmazza a 22R- és a 22S-epimereket, vagyis olyan arányban, amilyenre a gyógyszerkészítmények előállításához szükség van. Az utolsó lépés szerinti dezacetilezésnél ez a kedvező epimerarány már nem változik. A találmány szerinti megoldás kulcslépése a gyűrűs ortoészter és a butiraldehid reagáltatása. A találmányunk szerinti lépést tartalmazó szintézisúton mintegy 52 %-os összesített kitermeléssel lehet előállítani a kívánt közel 1:1 epimerarányú budezonidot. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a 11/3.16a, 17- trihidroxi - 21 -acetoxi -pregna -1,4- dién -3,20 -dion -16,17- gyűrűs-orto-hangyasav-metilésztert és a butiraldehidet savas katalizátor és adott esetben vízmegkötő szer és valamely poláros, aprotikus oldószer jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott 21-acetoxi-származékot önmagában ismert módon elszappanositjuk. A találmány szerinti eljárás során a gyűrűs ortohangyasav-észter —*• gyűrűs aldehid-acetál átalakulás úgy megy végbe, hogy eközben sértetlen marad mind a 21-helyzetű hidroxil-cso porton lévő acetil-csoport, mind a D-gyűrű és a 22-helyzetben az R- és S-izomerek közel 1:1 arányban képződnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
