195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 5 ! 7 2 cén-diil-benzol-boronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátszármazékot az 1. példa (ii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 950 mg (lS)-cisz-l,2,3,4,6-ll-hexahidro-1,3,5,12-tctrahidroxi-3-(4-nitro-fenil-karbamoiloxi)-metil-6,11-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 237-239 °C. [ttjp = +117,4° (c = 0,05%, dioxán). 4. példa a) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,I2- tetrahidroxi-3-(4-metoxi-fcnil-karbamoil-oxi)-mctil-6,l 1- dioxo-naftacént az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluorcaetamido-a-L-lixobexopiranozil-kloriddal reagáltatunk. Kromatografálás után 60 mg rcagálallan dioxonaltacén kiindulási anyag mellett 897 mg (lS)-ciszl-[(2,3,6-íridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benz.oil)-a:-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-3,5,12-trinidroxi-3-(4-metoxi-feni!-karbamoil-oxi)-metiI-6,11-dioxo-naftacént kapunk. A narancsvörös kristályok olvadáspontja 241-242 C. [a]p = -69,1° (c = 0,05 %, dioxán). b) Az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsszínű kristályok alakjában (lS)-cisz-l-[(2,3,6tndezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozi!)-oxi]-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-3,5,12-trili!droxi-3 (4-metoxi-feni!-karbamoi!-oxi)-mcti!-6.1 1-dioxonaftacént kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel c) A b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös por alakjában (lS)-ciszl-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-0!-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,!2-trihidroxi-3-(4-metoxifeni!-karba moi l-oxi)-me til-6,11-dioxo-naft acén-hidrokloridot kapunk. Op.: 183—185 °C (bomlás). [a]^ = +152,9° (c = 0,05 %, metanol). Az a) bekezdés szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-l,3,5,12- tetrahidroxi-3-(4-mctoxj-fcnil-karbnmoil-oxi)-mctil-6,11- dioxo-naftacént a következőképpen állítjuk elő. (i) 0,7 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-5,12-dihidroxi -3-(hidroxi - me til)- 6,11 - dioxo-1,3- naftacén-diil-ben - zol-boronátot piridines közegben 2,0 g 4-metoxi-benzoilaziddal reagáltatunk, a 3. példa (i) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon. Vörös gumi alakjában ( 1S)cisz-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-(4-metoxifenil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-l ,3-naftacén-diilbenzol-boronátot kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátot az 1. példa (ii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 675 mg(lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-l,3,5,12- tetrahidroxi-3-(4-metoxi-fenil-karbamoi!-oxi)-metil-6,l 1- dioxo-naftacént kapunk. Op.: 196—197 °C. [ajp = + 156,6 (c = 0,05%, dioxán). 5. példa a) 1,4 g(lS)-3-(3-acetoxi-fenil-karbamoiI-oxi)-metil-1.2.3.4.6.11- hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-6,11-dioxonaftacént az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3- trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil-kloriddal reagáltatunk. Kromatografálás után 191 mg reagálatlan dioxonaftacén kiindulási anyag mellett 806 mg (lS)-cisz-3- (acetoxi-fenil-karbamoil-oxi)-metil-l-[(2,3,6-tridezoxi-3- trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-er-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 - hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11 - dioxo-naftacént kapunk. A narancsvörös kristályok olvadáspontja 175—177 °C. fajp - - 62,8° (c - 0.05 %, dioxán). b) 0,95 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 100 ml diklór-metán és 100 ml metanol elegyében oldunk. Ezután 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával sötétbíbor színt alakítunk ki és az oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A narancsvörös színt ecetsav hozzáadásával visszaállítjuk, majd az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk és az oldatot négyszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörösszínű gumit dietil-éterrel eldörzsöljük. Narancsszínű pór alakjában 710 mg (lS)-cisz-l-t(2,3,6-tridezox^3-trifluoracetainido-0'-L-li.xohexopiranozi!)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(3-hidroxi-fenil-karbamoil-oxi)metil-6,11-dioxo-naftacént kapunk. c) 690 mg, a b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdése szerint reagáltatunk. Narancsvörös por alakjában 575 mg (IS)-cisz-l-[(3-amino2,3,6- tridezoxi-Q-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(3-hidroxi-fenil-karbamoil-oxi)metil-6,ll-dioxo-naftacént-hidrokloridot kapunk, Op.: 178-180 °C (bomlás). [0] p = +135,5° (c = 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagkéntfelhasznált(lS)-cisz-3-(3-acetoxi-fenil-knrhnmoi! oxi)-mctil-l ,2,3,4,6,11-hcxahidro-1,3,5,l2-tclrahidroxÍ-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (1) 0,6 g(lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,ll-dioxo-l,3-naftacén-düí-benzolboronát és 0,6 g 3-{acetoxi-benzoil) azid piridinnel képezett clegyét 80 °C-on 35 percen át melegítjük, majd további 0,6 g 3-(acetoxi-ber.zoil)-azidot adunk hozzá. A melegítést további 45 percen át folytatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 200 ml diklórmetánban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szürletet 50 ml 5 mólos sósavval és kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A narancsvörös gumi alakjában visszamaradó nyers (lS)-cisz-3-(3-acetoxi-feniI-karbainoiloxi)-metil-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-5,12-dihidroxi-6,l 1-dioxo-l ,3 ,-naftacén-diil-benzol-boronátot további tisztítás nélkül használjuk fel. (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátot az 1. példa (ii) bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A vörös gumi alakjában kapott (lS)-cisz-3-(3-acetoxi-fenil-karbamoil-oxi)-metil-1.2.3.4.6.11- hexahidro-l ,3,5,12-tetrahidroxi-6,l 1-dioxonaftacént (0,71 g) további tisztítás nélkül használjuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
