195516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sfingosin-származékok előállítására
1 195 516 2 6. példa D- illetve L-eritro-l-O-ß-D-gliikopiranoziloxi-3-hidroxi-2-tetrakozanoilamino-4-tramz-eikozén (19) DL -éritro-3-hidrox i-l-(difenil-p-metox t fenilmetoxi)-2-tetrakozanoilamino-4-transz-eikozén 6 g (7,2 millimól) (l)-vegyület és 3,43 g (11 miliimól) monometoxi-tritil-kloridot 50 ml vízmentes piridinben 5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist ná,triuni-szuifát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 8,5:1,5 arányú toluol/etil-acetát clcggycl eluáljuk. 4,13 g cím szerinti vegyiiletet kapunk, kitermelés: 65%. Rf=0,27 (85:15 arányú toluol/etil-acetát elegy). (20) DL-eritro-3-benzoiloxi-l-( difenil-p-metoxi-fenilmetoxi)-2-tetrakozanoi!amino-4-transz-eikozén 4 g (4,2 millimól) (19)-vegyületet és 30 ml 5 g (34 millimól) benzoil-kloridot 30 ml vízmentes piridinben 12 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet 200 rnl vízbe öntjük és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szá•rítjuk és bepároljuk. A .maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluláljuic. Kitermelés: 3 g, 66%. Rf=0,64 (85:15 arányú toluol/etil-acetát elegy). (21) DL-eritro-3-benzoiloxi-l-hidroxi-2-tetrakozanoilamino-4-transz-eikozén 3 g (2,8 millimól) (20)-vegyü!etet 50 ml, 1 tömeg% p-toluol-szulfonsavat tartalmazó, 4:1 arányú diklórmetán-metanol elegyben szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A reakcióelegyet 30 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattaj kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 97:3 arányú diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. Kitermelés: 1,5 g, 67%. Rf= 0,58 (95 :5 arányú diklórmetán-metanol elegy). (22) D- illetve L-eritro-3-benzoiloxi-2-tetrákozanoilamino-l-{ 2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gliikopiranoziloxi)-4-transz -eikozén 150 mg (0,19 millimól) (21)-vegyületet és 180 mg (0,32 millimól) 0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-triklór-acetimidátot 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és spatulahcgynyi porított molekulaszitát (0,4 nm, 4 A) és 2 ml 0,1 mólos metilén-kloridos bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra múlva 10 ml kloroformmal hígítjuk, a molekulaszitát leszűrjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 9:1 arányú toluol-aceton eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A D-(22)- illetve L-(22)-diasztereomerekct közepes nyomású kromatografálással és 9:1 arányú toluol-aceton eleggyel választjuk szét. Kitermelés: 12 D-(22), 40 mg, 18%, Rf = 0,55 (8:2 arányú toluolaceton elegy); L-(22), 40 mg, 18%, Rf= 0,52 (8:2 arányú toluolaceton elegy). ‘H-NMR (250 MHz, CDC13 ppm-ben): D-(22)-vegyület: 8,0 (m, 2H, benzoil); 7,57 (m, 1H, benzoil); 7,44 (m, 2H, benzoil); 5,81 (m, 2H, NH, CH2-CH=C); 5,42 (m, 2H, C = C7/-O/-0Bz); 5,15 (dd, 1H, H-4, J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz); 5,01 (m, 2H, H-3, H—2); 4,47 (m, 1H, NH); 3,39 (d, 1H, H—1, J = 7,9 Hz); 4,23 (dd, 1H, H-6, J= 12,2 Hz, J=4,9 Hz); 4,04 (dd, 111, H -6', J = 12,2 Hz, J = 2,l liz); 3,9 (dd, 111, -CH2-0-, J = = 9,8 Hz, J = 3,05 Hz); 3,68 (m, 2H, -CH2-0, H—5); 2,1 (s, 3H, acetil); 2,04 (s, 3H, acetil); 1,99 (s, 6H, acetil). L-(22)-vegyület: 8,04 (m, 2H, benzoil); 7,58 (m, 1H, benzoil); 7,45 (m, 2H, benzoil); 5,95-5,72 (m, 2H, NH, -CH2- —C//=C); 5,6-5,3 (m, 2H,-C = C7/-OBz); 5,25-4,95 (m, 3H, H-4, H-3, H-2); 4,45 (m, 2H, H—1, Ctf-N); 4,3-3,85 (m, 3H); 3,65 (m, 2H). (23) D- illetve L-eritro-L-O-ß-glükopiranoziloxi-3- hidroxi-2-tetrakozanoilamino-4-transz-eikozén 55,6 mg (0,05 mól) D<22)- illetve L-(22)-vegyületet 3 ml vízmentes metanolban oldunk, 0,03 ml 1 mólos nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 óra múlva savas formában lévő ioncserélővel semlegesítjük; enyhe zavarosodás lép fel. Az elegyet melegítjük, az ioncserélőt kiszűrjük, metanollal utánmossuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 85 :15 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Kitermelés: 42 mg, 95 %. D-(23)-vegyület: Rf=0,7 (8:2 arányú kloroformmetanol elegy); L-(23)-vegyület: Rf = 0,7 (8:2 arányú kloroformmetanol elegy). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I)-D vagy (I)-L általános képletű sfingosinszármazékok előállítására (a képletben R1 jelentése 14-24 szénatomos alkanoilcsoport és R2 jelentése pentadecenil- vagy heptadecenilcsoport, amelyben a kettőskötés mindenkor transz-konfigurációjú és az R2 csoport 1,2-lielyzetében van) azzal jellemezve, hogy valamely optikailag aktív-(II)-D vagy (II)-L általános képletű vegyületet (a képletekben R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy a megfelelő raccmátot primer hidroxilcsoporttal való szelektíven reagálni képes szerves ágenssel egy (Ili) általános képletű vegyület képződése közben reagáltatunk (ahol R hidroxil-védőcsoport, előnyösen trifenil-metil-csoport), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
