195515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos, vízmentes vagy dihidrát formájú kalcium-pszeudomonát előállítására
1 195 515 2 A találmány tárgya eljárás kristályos, vízmentes vagy dihidrát formájú kalciuin-pszeudomonát előállítására, A találmány szerint előállított új vegyiilctek humán célú és állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerek, valamint állatok növekedését serkentő hatással is bírnak. A pszeudomonánsav a Pseudomonas fluorescens aerob tenyésztésével előállítható antibiotikum. Az (I) képletű vegyületet, sóit és észtereit az 1 395 907 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. A pszeudomonánsav kalciumsóját az 1 577 545 és 1 577 730 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetik. Ennek a sónak a könnyen izolálható amorf alakja vízben gyengén oldódik, olvadáspontja alacsony, hőstabilitása gyenge. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a kristályos formában izolált kalciuin-pszeudomonát olvadáspontja magas és az amorf kalcium-pszeudomonáthoz és a pszeudomonánsavhoz képest is kiemelkedően jó hőstabilitással bír. A kristályos kalcium-pszeudomonátról sem az előzőekben megnevezett szabadalmi leírásokban, sem más közleményben nem tesznek említést, így ez új. A találmány tárgya az előzőeknek megfelelően eljárás amorf kalcium-pszeudomonáttól lényegében mentes, kristályos vízmentes kalcium-pszeudomonát vagy diliidrátjának előállítására. A megfelelő, amorf kalcium-pszeudomonáttól lényegében mentes, kristályos kalcium-pszeudomonát-diliidrát por alakú mintából felvett röntgen-diffraktogramja (réz Kq, sugárzással) az 1. ábrán látható. A megfelelő, amorf kalcium-pszeudomonáttól lényegében mentes, kristályos kalcium-pszeudomonát-diliidrát infravörös spektrumát (nujolban) a 2. ábrán mutatjuk be. Az amorf kalcium-pszeudomonáttól lényegében mentes, vízmentes kristályos kalcium-pszeudomonát por alakú mintából felvett röntgen diffraktográmját (réz Kf sugárzással) a 3. ábrán, az infravörös spektrumot (nujolban) a 4. ábrán mutatjuk be. A „vízmentes kristályos kalcium-pszeudomonát” kifejezésen kristályvíztől lényegében mentes, például 0,5 tf.%-nál kevesebb vizet tartalmazó kristályos kalciumpszeudomonátot értünk. Az amorf kalcium-pszeudomonáttól lényegében mentes vízmentes kristályos kalcium-pszeudomonát olvadáspontja a 105—137 °C, előnyösen a 125—137 °C, meg előnyösebben a 130—135 °C hőmérséklettartományba esik a termék tisztaságától függően. A találmány szerint előállított kristályos, vízmentes kalcium-pszeudomonát vagy dihidrátja ember vagy állat kezelésére alkalmas. A találmány szerint pszeudomonátionokat vizes oldószerben kalciumionokkal reagáltatunk, így az oldatból kristályos kalciiim-pszetidomonát-dihidráloi nyerünk ki, amelyből a kristályvizet kívánt esetben eltávolítjuk. A pszeudomonánsav vagy valamely pszeudomonátsó vizes oldatához kalciumon forrásul szolgáló anyagot adunk. A pszeudomonánsav vagy a pszeudomonátionok oldata célszerűen Pseudomonas fluorescens (NC1B 10586) aerob tenyésztésének terméke. Ilyen oldat lehet maga a fermentlé, amelyben az organizmust tenyésztettük, vagy ennek valamely tisztított formája. A pszeudomonánsavat a fermentlé bő! például poláros, szerves, vízzel elegyedő oldószerrel extraháljuk, amint ezt a 0 005 614 számú 2 európai szabadalmi leírásban ismertetik, majd a pszeudomonánsavat vizes oldatba, előnyösen enyhén lúgos vizes oldatba extraháljuk vissza. Más megoldás szerint előállíthatjuk a pszeudomonánsav- vagy pszeudomonát-oldatot pszeudomonánsavnak vagy sójának vizes oldószerben való oldásával is. A vizes oldószer lehet maga a víz vagy annak valamely szerves segédoldószerrel képezett elegye. A szerves segédoldószer lehet vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő; előnyösen vízzel elegyedő oldószert alkalmazunk. Megfelelő segédoldószerek a metanol, a propanol és az aceton. Előnyös segédoldószerek a metanol és az aceton. A krislályos kalcium-pszcudomonát-hidrátot dihidrát (Otíliájában nyerjük ki. A kalcium-pszeudomonát-dihidrátot célszerűen kristályosítással vagy vizes oldószerből, előnyösen vízből való kicsapással nyeljük ki az oldatból. Ha az alkalmazott vizes oldószer víz és szerves segédoídószer elegye, a termék kinyerését az oldószer vízzel v:.ló meghígításával vagy a szerves segédoldószer szelektív eltávolításával könnyíthetjük meg. A segédoldószer szelektív eltávolítását előnyösen például bepárlással végezzük. Az eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a vizes oldószerben oldott pszeudomonánsavat a kalciumion forrásként szolgáló vegyületek közül, előnyösen kalcíum-oxiddal reagáltatjuk. A vizes oldószer célszerűen víz, metanol elegy, amelyből a termék kinyerését megelőzően a metanolt szelektíven, előnyösen bepárlással, eltávolítjuk. A kalcium-ps/.cudoinonáí-dihidrátot előnyösen kicsapással vagy kristályosítással, előnyösen vízből nyerjük ki. Az eljárás egy másik előnyös megvalósítási módja értelmében a vizes oldószerben oldott pszeudomonánsavat vagy sóját oldható kalciumsóval reagáltatjuk. A pszeudomonánsav sójaként előnyösen lítium-; nátrium- vagy káliumsót alkalmazunk. Különösen előnyös a n itriumsó. \lkalmas oldható kalciumsók a kalcium-klorid és a kalcium-acetát. Előnyösen kalcium-kloridot alkalmazunk. A kalcium-pszeudomonát-dihidrátot előnyösen vízből nyeljük ki, előnyösen kicsapással vagy kristályosítással. Előállíthatjuk a kalcium-pszeudomonát-dihidrátot kalcium-pszeudomonát vizes oldószerben történő oldásával, majd abból, előnyösen vízből, kristályosítással vagy kicsapással való kinyerésével. A találmány szerint előállított kristályos dihidrátból a kristályvizet eltávolíthatjuk, így vízmentes kristályos kalcmm-pszeudomonátot nyerünk. A kristályvizet célszerűen a kristályos kalciumpszeudomonát-diliidrát melegítésével távolítjuk el. A hőmérsékletet olyan mértékig emeljük, amely elegendő a hidrát formájában jelenlévő víz eltávolítására. Előnyösen 70 °C feletti hőmérsékletet alkalmazunk. Mis megoldás szerint a kristályos kalcium-pszcudomonct-dihidrátot szárííószer — például foszfor-pentoxid — jelenlétében vákuumban is száríthatjuk. Célszerűen 18-80 °C hőmérsékleten végezzük a szárítást, előnyösen 21 óra időtartamon át. Jj Fordított folyamatot is megvalósíthatunk oly módon, hogy a vízmentes kristályos kalcium-pszeudornonátot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
