195511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiopiráno- és bentiepino-pirazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 511 2 általános képletű vegyület vagy sója és (V) általános képletű vegyület vagy egy kis szénatomszámú alkilformíát reakciójával állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületek között vannak ismert és új vegyületek. Az ismert vegyületeket, mint például a 6-klór-2,3-dihidro4H-l-benzotiopirán-4-on-t, a Yakugakuzasshi 81, 1 (1961) folyóiratban leírt eljárással állíthatjuk elő, és más (IV) á/talános képletű vegyületek ezzel analóg eljárással készíthetők el. A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja azt ejlenlétes irányban. Ilyen oldószerek például a benzol, a toluol, a xilol, a kloroform és hasonlók. A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis, amely lehet a 2. ábra szerinti lépés leírásában megadott bázis, jelenlé lé ben végezzük. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót előnyösen melegítés közben végezzük. A fenti 1—7. ábrák szerint előállított vegyületeket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek vizelethajtó, a vizelet húgysavtartalmat csökkentő (uricosuric) és értágító hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek vizelethajtóként, a vizelet húgysavtartalmát csökkentő szerként és magas vérnyomás ellenes szerként alkalmazhatók. Példaként bemutatjuk 3 találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlett! vegyület néhány farmakológiái adatát. 1. Tesztvizsgálat (Vizeletkiválasztás, ionlarlalom és húgysavtartaiom, patkányok esetében). (1) Vizsgált vegyület: a (XVI) képletű anyag. (1. számú teszt anyag). (2) Vizsgálati eljárás. 6 hetes, hím, JcL :SD törzsből származó patkányokat 18 óráig éheztetünk. A vizsgált vegyületet orálisan adagoljuk a vizsgált állatoknak (dózis 320 mg/kg). A vegyület beadagolása után közvetlenül 20 ml/kg mennyiségű fiziológiás sóoldatot adunk a metabolizmus-ketrecben elhelyezett állatoknak, és a kiválasztott vizeletet hat órán keresztül három óránként gyűjtjük. A kísérletet három állatcsoporton (3 patkány csoportonként) végezzük minden vizsgált vegyület esetében. A kiválasztott vizelet térfogatát mérőhengerben mérjük. Meghatározzuk a vizelet Na+ és K+ ion tartalmát Stat/Iron-rendszer (Technicon) segítségével. Meghatározzuk a húgysavtartalmat módosított Makino módszer és berendezés segítségével (Determiner, UA, a Kyowa Medey. Co. forgalmazza). Minden adatot a kontroll patkányokra számítolt kiválasztási érlek%/testsúly egységben adunk meg. (3) A tesztvizsgálat eredményei: Adagolt Vizelet Na+ kiválasz-K+ kiválasz-Húgysav kiválaszvizsgált térfogat Na*/K+ vegyület (%) (%) (%) (%) (kontroll) 100 100 100 100 1.00 1 276 480 383 206 1.24 A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket emlősöknek, az embert is beleértve, rendszerint szokásos gyógyszerészeti formált alakban, mint például kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum por, pasztilla, szirup, aeroszol, inhalátum, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, kúp, kenőcs vagy hasonló formában adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alak számos szerves vagy szervetlen, általában gyógyszerészeti célra alkalmazott hordozóanyagot, mint például tablettamasszát (például szukrózt, keményítőt, mannitot, szorbitot, laktózt, glükózt, cellulózt, taíkumot, kalciumfoszfátot, kalciumkarbonátot stb.), kötőanyagot (például cellulózt, mctil-cellulózt, hidroxipiopil-cellulózt, polipropil-pirrolidont, zselatint, arabmézgát, polietilénglikoll, szukró/.t, keményítőt stb.), dezintegrátort (például keményítőt, karboxi-metil-cellulczt, karboxi-metil-cellulóz-káicium-sót, hidroxi-propilk iményítőt, nátriumglikol-keményítőt, nátriumhidrogénkarbonátot, kalciumfoszrátot, kalciumcitrátot stb.), kenőanyagot (például magnéziumsztearátot, taíkumot, nátrium-laurilszulfátot stb.), íze sí tő anyagot (például citromsavat, mentolt, glicint, narancsport stb.), védőanyagot (nátrium-benzoátot, nálriumhidrogénszúlfitot, rnetil-parabént, stb.), stabilizálószert (cintromsavat, nátrium-citrátot, ecetsavat stb.), szuszpendálószert (például mctil-cellulózt, poiivinilpirrolidont, alumíniumí/.tcarátol stb.), diszpergálószert, vizes hígítóanyagot [például vizet), alapviaszt (például kakaóvajat, poliîtilénglikolt, fehér petróleumot stb.) tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyag dózisa különféle faktorok, mint például a beteg súlya és/vagy kora, és/vagy a betegség típusa, továbbá az adagolás módjának függvénye. Általában orális adagolás esetén a hatásos dózis körülbelül 20-2000 mg/nap, intramuszkuláris, vagy intravénás adagolás esetén körülbelül 2,5-250 mgínap. Az említett napi adagolt dózist a betegnek 6-12 óránként megosztva is adagolhatjuk. Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag egyszeres dózisa például 10-500 mg/tabletta vagy kapszula és körülbelül 1,25—250 mg/fiola vagy ampulla és így tovább. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk: 1. példa (1) 30 g 6-klór-2,3-dihidro-4Hl-benzotiopirán-4-on, 80 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál és 31,4 ml trietilainin 400 ml benzolban készült oldatát keverés közben 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd atmoszférikus nyomáson körülbelül 1 óra alatt az oldószer háromnegyed részét lassan ledesztilláljuk. A reakcióelegyhez ismét 300 ml benzolt adunk, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékhoz 150 ml dietilétert adunk és ezzel eldolgozzuk. 34 g 6-klór-2.3-dihidro-3- ((dimetil-amino)-metilén] 4Il-l-bcnzotiopirán-4-ont kapunk. Op.: 126-127 °C. IR (Nujol): 1630 cm-1. NMR (CDCI3, delta): 3,16 (6H, s), 4,01 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,63 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,5Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
